螺內(nèi)酯脂質(zhì)體凝膠的制備及體外透皮特性研究.pdf

1、目的:透皮吸收局部發(fā)揮療效的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究日益增多。螺內(nèi)酯(Spironolactone，Sp)是一種特效醛固酮拮抗劑，具有低效利尿作用，臨床口服用于輔助治療水腫、高血壓、心力衰竭等，療效顯著，預(yù)后效果良好。近期螺內(nèi)酯的抗雄性激素作用被研究開發(fā)，在治療因雄激素水平提高引起的痤瘡、脂溢性皮炎、皮脂溢出癥等方面得到了廣泛應(yīng)用，療效確切。螺內(nèi)酯通過增加睪酮（雄激素）代謝成雌二醇（雌激素）來達(dá)到抗雄性激素作用，口服有一定毒性，易出現(xiàn)色素沉著、

2、頭疼困倦、月經(jīng)不調(diào)、子宮出血等不良反應(yīng)，其皮膚外用乳膏劑等在儲存和給藥期間易發(fā)生降解，給藥初期會產(chǎn)生突釋效應(yīng)等問題，不利于藥物療效的充分發(fā)揮。
　　 因此，本課題擬制備螺內(nèi)酯脂質(zhì)體，并在此基礎(chǔ)上加入凝膠基質(zhì)和氮酮、樟腦等促透劑制備一種新型的皮膚用凝膠劑，旨在通過脂質(zhì)體的皮膚靶向作用增加藥物在皮膚內(nèi)的滯留量，延長滯留時間，緩慢而持久地在病變部位發(fā)揮療效，從而減少給藥量，并在一定程度上降低其毒副作用的發(fā)生。而且藥物被包裹于磷脂雙分子

3、層中能夠避免給藥初期的突釋效應(yīng)，藥物不直接與組織接觸從而減少給藥部位的刺激性，此外還可以很好地防止藥物在儲存和給藥期間的降解，增加其穩(wěn)定性等。
　　 方法:建立高效液相色譜法測定脂質(zhì)體中螺內(nèi)酯含量，并采用透析法分離脂質(zhì)體和游離藥物，測定脂質(zhì)體包封率。分別采用薄膜-超聲法、乙醇注入法和逆向蒸發(fā)法制備螺內(nèi)酯脂質(zhì)體，以包封率和載藥量為考察指標(biāo)，對制備溫度、超聲功率、投藥量、藥脂比、膜材比、吐溫20加入量、磷酸鹽緩沖液pH值等進(jìn)行制備工

4、藝和處方的單因素考察，初步確定影響較大的幾個因素和大致水平范圍，進(jìn)一步采用正交實驗設(shè)計篩選最佳處方和工藝條件。按最優(yōu)處方工藝制備3批螺內(nèi)酯脂質(zhì)體并驗證工藝的重現(xiàn)性。
　　 采用Franz擴散池進(jìn)行螺內(nèi)酯脂質(zhì)體體外透皮實驗，計算累積透過量(Q)、穩(wěn)態(tài)滲透速率(J)、增滲倍數(shù)(ER)和皮膚中蓄積量(P)等，考察其經(jīng)皮滲透特性，研究藥物的釋放規(guī)律和脂質(zhì)體對于螺內(nèi)酯的透皮促進(jìn)作用。
　　 考察CMC-Na、HPMC以及三種型號的

5、卡波姆基質(zhì)(c-934、c-940、c-941)的成膠特性，篩選適宜的凝膠基質(zhì)，并考察氮酮、樟腦、薄荷腦、冰片等促透劑對脂質(zhì)體凝膠經(jīng)皮滲透性的影響，最后確認(rèn)最佳的促透劑種類和濃度。將最佳處方的螺內(nèi)酯脂質(zhì)體凝膠適量裝入西林瓶中密封，分別進(jìn)行高溫、強光照射和室溫避光長期實驗以及離心實驗，觀察凝膠外觀并測定藥物含量，考察螺內(nèi)酯脂質(zhì)體凝膠的初步穩(wěn)定性。
　　 結(jié)果:建立高效液相色譜法測定脂質(zhì)體中螺內(nèi)酯含量，方法專屬性強，操作簡便，結(jié)果準(zhǔn)

6、確可靠。根據(jù)單因素考察結(jié)果和正交實驗設(shè)計優(yōu)選的制備處方和工藝為:螺內(nèi)酯15mg，卵磷脂500mg，膽固醇100mg，吐溫200.5mL，PBS緩沖液的pH值為6.5，制備溫度50℃，超聲功率200w。按最優(yōu)條件制備的3批螺內(nèi)酯脂質(zhì)體，平均粒徑為（101±2）nm，多分散指數(shù)為0.379，Zeta電位為-1.75mV，包封率為（85.3±1.5）％，載藥量為2.5％，優(yōu)選的處方和工藝重現(xiàn)性良好。
　　 脂質(zhì)體體外透皮特性研究結(jié)果顯

7、示，藥物存在狀態(tài)顯著影響著螺內(nèi)酯的經(jīng)皮滲透性能，樣品在規(guī)定時間內(nèi)的Q及P的大小順序為透析后螺內(nèi)酯脂質(zhì)體＞螺內(nèi)酯脂質(zhì)體稀釋液＞螺內(nèi)酯的空白脂質(zhì)體混懸液＞螺內(nèi)酯溶液組。其中前兩者的Q分別是螺內(nèi)酯溶液組的2.1倍和1.8倍;同時還發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯混懸于空白脂質(zhì)體液中，其Q仍然有較大的提高，為螺內(nèi)酯溶液組的1.5倍。
　　 以黏度和透皮特性優(yōu)選1％卡波姆作為凝膠基質(zhì)，分別制備Sp普通凝膠劑和Sp脂質(zhì)體凝膠劑，體外透皮結(jié)果表明，脂質(zhì)體凝膠劑顯

8、著增強了Sp的Q和P，Q為普通凝膠劑的1.49倍。在此基礎(chǔ)上，促透劑不同程度地提高了脂質(zhì)體凝膠的透皮速率，促進(jìn)作用由大到小為氮酮＞樟腦＞薄荷腦＞冰片，其中氮酮、樟腦同時增加了藥物的皮膚滯留量，薄荷腦、冰片則有所降低。
　　 螺內(nèi)酯脂質(zhì)體凝膠對光照和溫度敏感，強光和高溫條件下含量均出現(xiàn)不同程度的減低，提示制劑應(yīng)避光存放于室溫或低溫環(huán)境。離心實驗表明凝膠樣品的物理穩(wěn)定性較好。
　　 結(jié)論:采用薄膜-超聲法，用優(yōu)化的處方和工藝