絲-蘇氨酸蛋白激酶NDR1正向調(diào)控IL-17誘導(dǎo)的炎癥及作用機(jī)制.pdf

1、細(xì)胞因子IL-17，也稱白介素17A（IL-17A），主要由Th17細(xì)胞分泌，在多發(fā)性硬化，炎性腸病，銀屑病等自身免疫性疾病過程中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)，在抵御病源微生物感染時(shí)也具有非常重要的作用。然而，到目前為止，IL-17信號通路調(diào)控的具體機(jī)制研究的并不清楚。
　　在本課題中，我們發(fā)現(xiàn)Dbf2p-相關(guān)激酶1（NDR1，也稱絲/蘇氨酸蛋白激酶38，STK38）可以正向調(diào)控IL-17信號通路及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。在官頸內(nèi)皮癌細(xì)胞Hel

2、a細(xì)胞中干擾NDR1可以抑制IL-17誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，而過表達(dá)NDR1和它的激酶活性突變體促進(jìn)了IL-17誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生;在小鼠纖維細(xì)胞(MEF)和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，NDR1的缺失也抑制了IL-17誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生。Ndr1-/-小鼠對IL-17誘導(dǎo)的腹膜炎的敏感性顯著降低。在TNBS誘導(dǎo)的腸炎中，Ndrl-/-小鼠表現(xiàn)出較輕的臨床癥狀以及病理變化。在MOG多肽誘導(dǎo)的多發(fā)性硬化中，非造血系統(tǒng)缺失NDR1的

3、小鼠能夠更好的控制疾病的發(fā)生以及表現(xiàn)出較輕的病理變化。我們還發(fā)現(xiàn)NDR1高表達(dá)于潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸組織中。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)在Hela細(xì)胞中干擾NDR1抑制了IL-17誘導(dǎo)的ERK1/2，p38和核轉(zhuǎn)錄因子κB的活化，而在NDR1缺失的MEF和星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-17誘導(dǎo)的ERK1/2，p38和核轉(zhuǎn)錄因子κB的活化也顯著弱于野生型MEF和星形膠質(zhì)細(xì)胞。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NDR1通過與腫瘤壞死因子受體相關(guān)分子3(TRAF3)結(jié)合，從而抑

4、制了TRAF3與IL-17R的結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)了活化復(fù)合物IL-17R-Act1-TRAF6形成，發(fā)揮正向調(diào)控IL-17信號通路的作用。在TRAF3缺失的MEF細(xì)胞中，干擾NDR1不能抑制IL-17信號途徑，進(jìn)一步確定了NDR1正向調(diào)控IL-17信號通路是通過靶向TRAF3。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明蛋白激酶NDR1促進(jìn)IL-17誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并且NDR1在潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸組織中高表達(dá)，故NDR1可能作為治療IL-17信號