Raf激酶抑制蛋白R(shí)KIP在炎癥性腸炎中的調(diào)控作用及分子機(jī)制.pdf

1、炎癥性腸炎是一類(lèi)高發(fā)于人類(lèi)的自身免疫性疾病，根據(jù)病理表征和發(fā)病部位不同，分為潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn's disease,CD)。多種復(fù)雜因素影響了炎癥性腸炎的發(fā)生和發(fā)展。深入研究炎癥性腸炎的調(diào)控機(jī)制，將為臨床治療提供新的思路和理論基礎(chǔ)。
　　Raf激酶抑制蛋白(Raf kinase inhibitor protein,RKIP)是調(diào)控腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，侵襲和凋亡的重要分子，并已

2、成為腫瘤學(xué)診斷的重要分子靶標(biāo)。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)RKIP在人和小鼠的炎癥性腸炎的腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells,IECs)中高表達(dá)，并且RKIP表達(dá)量與炎癥性腸炎的發(fā)病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在小鼠體內(nèi)敲除RKIP，導(dǎo)致小鼠對(duì)葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)或2，4，6-三硝基苯磺酸(2，4，6-trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS)敏感性

3、降低，炎癥性腸炎的發(fā)病強(qiáng)度明顯低于野生型小鼠。RKIP缺失抑制了DSS或TNBS誘導(dǎo)的小鼠腸上皮細(xì)胞的凋亡，維持了腸粘膜的完整性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)RKIP促進(jìn)TGF-β-activated kinase1(TAK1)寡聚化和自身磷酸化，進(jìn)而活化NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)P53-upregulatedmodulator of apoptosis(PUMA)表達(dá)，增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞凋亡，最終促進(jìn)腸炎癥的發(fā)生和發(fā)展。
　　本研究結(jié)果首次揭示了R