Ahi1調(diào)控GR信號(hào)通路在抑郁行為中的機(jī)制研究.pdf

1、抑郁癥是常見(jiàn)的應(yīng)激相關(guān)精神疾病，機(jī)體慢性長(zhǎng)期或者過(guò)度的暴露于應(yīng)激,下丘腦－垂體－腎上腺（HPA）軸被持續(xù)激活,機(jī)體會(huì)釋放過(guò)量的糖皮質(zhì)激素，研究認(rèn)為HPA軸功能調(diào)節(jié)異常是近年來(lái)重癥抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究中最可靠的發(fā)現(xiàn)。此外，臨床研究中也發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中抑郁癥高發(fā)。糖皮質(zhì)激素受體（GR）作為HPA軸的末端效應(yīng)器，參與HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)，介導(dǎo)機(jī)體對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，在抑郁癥的發(fā)病和治療中發(fā)揮重要作用。因此，探討應(yīng)激／糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的

2、抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制對(duì)醫(yī)學(xué)研究來(lái)說(shuō)具有重要意義。Abelson helper integration site1（Ahi1）基因是遺傳性神經(jīng)發(fā)育遲滯疾病Joubert綜合癥的致病基因，我們過(guò)去的研究工作和一些相關(guān)的研究證實(shí)Ahi1基因也是抑郁癥相關(guān)的易感基因。在本文中，我們證實(shí)了Ahi1通過(guò)調(diào)控GR信號(hào)通路，參與了抑郁癥的發(fā)病與抗抑郁治療過(guò)程。首先，我們利用環(huán)境應(yīng)激和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)小鼠抑郁樣行為改變，在抑郁模型小鼠的大腦不同腦區(qū)觀察到

3、Ahi1蛋白水平顯著降低，該現(xiàn)象在糖皮質(zhì)激素處理的體外細(xì)胞模型中得到驗(yàn)證。其次，Ahi1蛋白在腦神經(jīng)元胞漿中表達(dá)與GR共定位，相互結(jié)合，過(guò)多的糖皮質(zhì)激素增加配體依賴性GR核轉(zhuǎn)移，降低了胞漿中GR/Ahi1復(fù)合物的穩(wěn)定性，加速Ahi1蛋白通過(guò)泛素化途徑降解。Ahi1的缺失進(jìn)一步促進(jìn)GR核轉(zhuǎn)移，降低細(xì)胞漿GR的水平，從而損害GR對(duì)HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能。此外，我們還證實(shí)了以前的發(fā)現(xiàn), Ahi1的缺失可導(dǎo)致了酪氨酸激酶受體B/腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)

4、因子（TrkB/BDNF）信號(hào)通路的衰減而誘導(dǎo)抑郁樣表型。Ahi1基因敲除小鼠表達(dá)低水平的GR，存在抑郁樣行為，還表現(xiàn)出對(duì)環(huán)境應(yīng)激，糖皮質(zhì)激素和抗抑郁藥物治療作用的反應(yīng)抵抗。過(guò)表達(dá)Ahi1可以恢復(fù)GR的蛋白水平，抑制其過(guò)度核轉(zhuǎn)移，提示Ahi1的抗抑郁作用。最后，本文通過(guò)臨床研究，在經(jīng)過(guò)有效的抗抑郁藥物治療的患者外周血中檢測(cè)到了增高的Ahi1表達(dá)水平。這些結(jié)果表明，Ahi1可能是新的抗抑郁藥物研發(fā)靶點(diǎn)，并有潛力成為診斷和治療抑郁癥的有效的