Menin調(diào)控Wnt-β-catenin信號(hào)通路的機(jī)制.pdf

1、Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，發(fā)育以及腫瘤發(fā)生等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。β-catenin是通路中最重要的分子，其降解或轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程若受到干擾，就可以導(dǎo)致Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常。一些腫瘤抑制蛋白，如APC和WTX，都參與對(duì)β-catenin的降解或轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程進(jìn)行調(diào)解。編碼這些腫瘤抑制蛋白的基因發(fā)生突變可導(dǎo)致Wnt通路的異常，最終導(dǎo)致腸癌、Wilms等腫瘤的發(fā)生。Menin是多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病1型(M

2、EN1)基因編碼的腫瘤抑制因子Menl基因的突變可導(dǎo)致多個(gè)內(nèi)分泌腺體的腫瘤發(fā)生。我們?cè)贛enl基因敲除的細(xì)胞、小鼠模型及MEN1病人腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)，menin缺失可以導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞核內(nèi)的聚集以及Wnt信號(hào)通路的激活。我們發(fā)現(xiàn)，Menin可與β-catenin直接相互作用，而且進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Menin中除了有3個(gè)核定位信號(hào)域，還存在兩個(gè)核輸出信號(hào)域(NES)，可以通過(guò)核孔復(fù)合體在細(xì)胞核與細(xì)胞漿之間進(jìn)行穿梭運(yùn)動(dòng)。Menin