阿司匹林丁香酚酯防治高脂血癥的作用及其代謝組學(xué)研究.pdf

1、近年來(lái)，高血脂及其相關(guān)的心血管疾病已經(jīng)成為人類(lèi)甚至伴侶動(dòng)物的主要健康問(wèn)題。許多的降血脂藥物用于高血脂的治療，比如：他汀類(lèi)、貝特類(lèi)、依澤替米貝類(lèi)及煙酸類(lèi)藥物。然而，絕大多數(shù)的藥物價(jià)格昂貴且有一定的不良效果。因此，開(kāi)發(fā)一種低毒、便宜、安全、高效并可長(zhǎng)期使用的藥物顯得十分必要。本研究主要探討阿司匹林丁香酚酯（AEE）對(duì)高血脂的預(yù)防和治療作用。
　　1、AEE對(duì)高血脂的預(yù)防作用
　　SD雄性大鼠被用來(lái)評(píng)估AEE對(duì)高血脂的預(yù)防效果。通

2、過(guò)對(duì)大鼠飼喂6周的高脂飼料來(lái)建立高血脂的動(dòng)物疾病模型。飼喂高脂飼料的同時(shí)，大鼠同時(shí)給予一定量的藥物。根據(jù)大鼠每周的體重，對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃給藥，AEE的給藥劑量分為高中低三個(gè)組，分別為低劑量組18 mg/kg/day，中劑量組36 mg/kg/day和高劑量組54 mg/kg/day。在實(shí)驗(yàn)中，10 mg/kg/day的辛伐他汀和20 mg/kg/day的羧甲基纖維素鈉被分別用作陽(yáng)性和陰性對(duì)照藥物。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，大鼠的血脂水平存在明顯差別。5

3、4 mg/kg/day的AEE可顯著地降低甘油三脂、低密度脂蛋白和總膽固醇，表明AEE對(duì)高血脂有很好的預(yù)防作用。同時(shí)，大鼠體重的增長(zhǎng)速度在AEE組明顯降低。
　　2、AEE對(duì)高血脂的治療作用
　　通過(guò)給予Wista大鼠8周的高脂飼料建立高血脂動(dòng)物疾病模型來(lái)評(píng)估AEE對(duì)高血脂的治療效果。在實(shí)驗(yàn)中，AEE分為高中低三個(gè)劑量，分別為：18、36和54 mg/kg/day。為了比較AEE和其前體化合物之間的差異，與中劑量AEE摩爾量

4、相等的阿司匹林、丁香酚及阿司匹林+丁香酚（摩爾比1:1）也設(shè)計(jì)在實(shí)驗(yàn)中。0.5％的羧甲基纖維素鈉（20 mg/kg）作為溶劑對(duì)照，其給藥體積與藥物組大致相等。辛伐他?。?0 mg/kg/day）被用于陽(yáng)性對(duì)照藥物。
　　大鼠被分為10組，分別為空白、模型和八個(gè)藥物治療組。給藥5周后，血清的血脂水平通過(guò)自動(dòng)生化儀檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)包括甘油三脂、膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。在本實(shí)驗(yàn)中，54 mg/kg/day的AEE可顯著地增加高

5、密度脂蛋白的水平(p<0.05)，降低甘油三脂、總膽固醇和低密度脂蛋白(p<0.01)。
　　肝、胃和十二指腸的病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，大鼠在給予高脂飼料和藥物后肝組織的病理學(xué)變化發(fā)生較大改變。胃和十二指腸無(wú)明顯變化。
　　3、AEE代謝組學(xué)研究
　　伴隨著血脂水平的升高，高血脂是心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。本實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)飼喂大鼠高脂飼料的方法建立高血脂疾病模型。高靈敏的UPLC-Q-TOF-MS用于血漿分析。主成分分析法（

6、PCA）和正交偏最小二乘判別法（OPLS-DA）用于挖掘大鼠代謝的變化。通過(guò)S-plot對(duì)潛在的生物標(biāo)記物進(jìn)行確認(rèn)。大鼠血漿中與高血脂相關(guān)的22個(gè)生物標(biāo)記物被篩選出來(lái)。除此之外，MetPA被用于代謝通路的相關(guān)分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明AEE抗高血脂的效果可能來(lái)自對(duì)脂質(zhì)代謝、能量代謝及氨基酸代謝的調(diào)節(jié)作用。
　　結(jié)論：在SD雄性大鼠中給予54 mg/kg/day的AEE六周能夠有效地預(yù)防高血脂，并且其效果強(qiáng)于辛伐他汀。給藥五周之后，血脂指標(biāo)