人源化抑郁小鼠的代謝組學(xué)研究.pdf

1、背景：重型抑郁是一種基因與環(huán)境交互影響的重性精神疾病，嚴(yán)重危害了人類的健康，其患病率在全球達到了15％，占全球疾病負擔(dān)的12.3%。時至今日，重型抑郁的發(fā)病機制仍然不清，雖然既往研究在神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)營養(yǎng)改變和內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)紊亂等方面對其進行了闡述，但這些研究大多只能從某一方面解釋其可能的發(fā)病原因，其確切發(fā)病機制仍未明確。因此，針對重型抑郁的發(fā)病機制的研究迫在眉睫。腸道微生物作為人體最大最直接的外環(huán)境，通過“微生物-腸-腦”軸影響了

2、宿主的功能與行為。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)重型抑郁病人腸道內(nèi)的厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門所占比例與健康對照組相比明顯不同；將重型抑郁病人和對照組健康人的糞便定植于無菌小鼠的腸道中，利用16s rRNA基因測序發(fā)現(xiàn)兩組小鼠腸道微生物的組成與臨床糞便標(biāo)本測定結(jié)果一致；兩組小鼠行為學(xué)測試表明：與定植了健康對照糞便微生物的無菌鼠相比，定植了抑郁癥患者糞便微生物的無菌鼠表現(xiàn)出了“抑郁樣”行為。據(jù)此，課題組成功構(gòu)建“人源化”腸道微生物紊亂所致抑郁模型，

3、且證實腸道微生物紊亂是抑郁癥發(fā)生的潛在新致病因素，亟待進一步明確腸道微生物紊亂導(dǎo)致抑郁的機制。本研究以“人源化”抑郁小鼠為載體，以“微生物-腸-腦”軸為主線，采集“血清、糞便和海馬”三個層次的小鼠樣本，通過多種代謝組學(xué)方法，比較抑郁小鼠與正常對照小鼠的代謝譜，整合相關(guān)代謝改變，明確腸道微生物導(dǎo)致抑郁的代謝機制。
　　目的：研究腸道微生物導(dǎo)致抑郁的代謝機制。
　　方法：⑴基于GC-MS、NMR、LC/MS的代謝組學(xué)平臺，比較“

4、人源化”抑郁小鼠與正常對照小鼠血清、糞便和海馬的代謝表型，篩選出組間差異代謝物。⑵利用多元統(tǒng)計分析等方法對血清、糞便和海馬樣本的差異代謝物進行功能整合分析，尋找腸道微生物紊亂導(dǎo)致抑郁的關(guān)鍵代謝通路。
　　結(jié)果：①抑郁小鼠和對照小鼠的糞便、血清、海馬樣本的代謝譜顯著不同。②共鑒定出69種差異代謝物。在糞便中，與對照組相比，9種在抑郁小鼠中表達上調(diào)，19中在抑郁小鼠中表達下調(diào)。在血清中，與對照組相比，8種在抑郁小鼠中表達上調(diào)，14種在