雪上一枝蒿微乳的制備工藝與經皮給藥研究.pdf

1、目的:將雪上一枝蒿總堿制備成微乳及微乳凝膠，并對其質量及穩(wěn)定性進行初步評價，考察其體外透皮與體內藥動學過程，并探討硝酸纖維素膜與小鼠皮膚的相關性。
　　方法:
　　1.選用不同的油相、乳化劑及助乳化劑，采用偽三元相圖法進行雪上一枝蒿總堿微乳的處方篩選與制備，并初步考察其穩(wěn)定性及理化性質;
　　2.以微乳外觀、離心穩(wěn)定性和雪甲素含量為指標，對雪上一枝蒿總堿微乳進行初步穩(wěn)定性試驗研究;
　　3.采用單因素法考察進行微

2、乳凝膠的處方篩選，考察雪上一枝蒿總堿微乳凝膠的制備工藝，觀察微乳在凝膠中的形態(tài)及粒徑分布特征，最后對其含量、pH值等進行測定，并通過離心試驗、耐寒試驗及耐熱試驗考察其穩(wěn)定性;
　　4.采用Franz擴散池法，考察影響雪甲素體外透皮的因素，并比較雪上一枝蒿不同制劑體外透皮效果和不同濃度促滲劑薄荷腦對雪上一枝蒿總堿普通凝膠中雪甲素經皮滲透的影響;
　　5.以UPLC-MS/MS測定小鼠血漿和皮膚中雪甲素的濃度，考察雪上一枝蒿總堿

3、微乳凝膠和不同濃度薄荷腦雪上一枝蒿總堿普通凝膠的體內藥動學過程;
　　6.以雪甲素體外24h累積透過率和體內AUC為指標，建立硝酸纖維素膜和小鼠皮膚的相關性。
　　結果:
　　1.篩選出的微乳最佳配比為雪上一枝蒿總堿(2％)、IPM(3.3％)、EL35(19.8％)、無水乙醇(9.9％)、水(65.0％)。載藥微乳澄清透明，呈圓球形，粒徑均在10～100 nm之間，質量穩(wěn)定，達到預期的要求。用甲醇提取后測定其雪甲素的

4、含量，所建立的含量測定方法精密度高、線性關系良好、回收率符合要求;
　　2.雪上一枝蒿總堿微乳在性狀、外觀和含量上均符合規(guī)定，說明該制劑穩(wěn)定，于常溫避光保存即可;
　　3.雪上一枝蒿總堿微乳凝膠制備工藝簡單、含量均一、性質穩(wěn)定，符合凝膠局部外用制劑主要指標要求;
　　4.所建立的雪上一枝蒿制劑體外透皮分析方法簡便、可靠、操作簡單，可用于雪甲素體外經皮實驗研究。最佳接收液為生理鹽水，透過介質小鼠皮膚、裸鼠皮膚與硝酸纖維素

5、膜相比，其透皮滲透速率均具有極顯著性差異，且硝酸纖維素膜作為透過介質的雪上一枝蒿微乳中雪甲素體外透皮滲透速率常數J、滲透系數Kr和累積滲透量Q明顯比動物皮膚的大，且重復性好。其滲透系數Kr分別是小鼠皮膚、裸鼠皮膚的2.7倍、2.6倍。雪上一枝蒿總堿微乳與溶液經小鼠皮膚體外24h透過率分別為23.62％和18.79％;
　　5.微乳凝膠通過皮膚進入血液的主要藥動學參數Cmax為（37.62±14.31）ng·mL-1，Tmax為(3

6、.40±1.34)h，AUC0→∞為(1027.7±260) ng·mL-1·h-1，MRT為(34.80±12.31)h，t1/2為(23.11±9.20)h;普通凝膠通過皮膚進入血液的主要藥動學參數Cmax為(52.23±15.90) ng·mL-1，Tmax為(4.00±0.00)h，AUC0→∞為(728.60±280.80)ng·mL-1·h-1，MRT為(20.69±3.98)h，t1/2為（14.69±3.15）h;

7、>　　6.以硝酸纖維素膜的24h透過率(％)為自變量(X)，小鼠皮膚的24h透過率(％)為因變量(Y)，進行線性回歸，求得相關方程為Y=6.256X-171.0，相關系數R=0.9787;以硝酸纖維素膜的24h透過率(％)為自變量(X)，體內藥動學參數AUCtot為因變量(Y)，進行線性回歸，求得相關方程為Y=181.0X-4830，相關系數R=0.9899。
　　結論:所制備的雪上一枝蒿總堿微乳和微乳凝膠質量穩(wěn)定，符合經皮給藥制

8、劑要求。體外透皮試驗結果表明，將雪上一枝蒿總堿制備成微乳能夠提高藥物的透皮速率。與未加薄荷腦的雪上一枝蒿總堿普通凝膠經皮藥動學相比，加入薄荷腦后能不同程度地提高雪甲素在血漿中的濃度，且呈濃度依賴性，藥-時曲線下面積隨著薄荷腦濃度增大而增大，顯示與體外透皮趨勢一致。且證明了微乳具有作用平緩、血藥濃度更加平穩(wěn)的優(yōu)點。由此可見，雪上一枝蒿總堿微乳凝膠經皮給藥，能夠使血藥濃度更平穩(wěn)，生物利用度更高。硝酸纖維素膜與小鼠皮膚具有較好的相關性，有望代