鹽酸維拉帕米微乳凝膠經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、鹽酸維拉帕米(Verapamil hydrochloride，VRP)是罌粟堿的衍生物。是鈣離子拮抗劑，而且是治療陣發(fā)性室上心動(dòng)過(guò)速的首選藥物，臨床上主要用于治療原發(fā)性高血壓。目前臨床上VRP的應(yīng)用主要是口服制劑和注射制劑，但是口服制劑首過(guò)效應(yīng)明顯，而且生物利用度低(20％-35％);注射劑半衰期短、清除率高、需要重復(fù)給藥、病人的順應(yīng)性差，這些缺點(diǎn)都限制了臨床上的大量應(yīng)用，因此開(kāi)發(fā)一個(gè)新的劑型，改善VRP的臨床應(yīng)用成為藥劑工作者的一大難

2、題。
　　目的:為了克服口服制劑的首過(guò)效應(yīng)，注射制劑的半衰期短、清除率高的缺點(diǎn)，考慮將VRP制成微乳凝膠制劑，然后經(jīng)皮膚給藥，避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)、提高藥物的生物利用度、維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度、改善病人的順應(yīng)性。
　　方法:1、確定VRP的紫外吸收波長(zhǎng)，通過(guò)考察所建方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線、重復(fù)性、穩(wěn)定性、專(zhuān)屬性、回收率，確定用HPLC測(cè)定含量的方法。
　　2、采用轉(zhuǎn)相乳化法制備微乳，采用滴水法繪制偽三元相圖，研究各組成對(duì)微乳形成的影響

3、。同時(shí)還進(jìn)行了單因素考察，確定了空白微乳和VRP微乳的初步處方和制備工藝。并對(duì)處方和工藝進(jìn)行了優(yōu)化，對(duì)制備的微乳的理化性質(zhì)進(jìn)行了考察。
　　3、確定制備微乳凝膠劑的方法，選擇合適的卡波姆基質(zhì)濃度。并對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行考察。采用離體鼠皮進(jìn)行體外透皮方法考察，考察制劑的體外經(jīng)皮滲透性。
　　4、用高效液相建立VRP微乳凝膠在大鼠體內(nèi)的分析方法，對(duì)VRP片劑、微乳凝膠在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性進(jìn)行了研究。
　　5、采用

4、Sprague-Dawley大鼠作為模型動(dòng)物進(jìn)行了皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)，測(cè)定空白凝膠、微乳凝膠的皮膚刺激性。
　　結(jié)果:1、VRP在濃度2～256μg/mL的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，A=24.298C-14.221，R2=0.9999。在8、32、128μg/mL三個(gè)濃度下的精密度和回收率符合方法學(xué)要求。
　　2、VRP微乳的最優(yōu)處方:表面活性劑:吐溫80;助表面活性劑:異丙醇（表面活性劑∶助表面活性劑=3∶2）;油相:IPM;含水量

5、:80％;含藥量:7.8％。外觀表現(xiàn)為淡藍(lán)色乳光，呈半透明狀態(tài)。平均粒徑為68.55nm，PDI為0.193，電位-7.1mV，在透射電鏡下觀察到微乳呈圓球形或類(lèi)球形。
　　3、體外經(jīng)皮滲透性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:VRP微乳凝膠的體外透皮效果好于水溶液凝膠的透皮效果。VRP微乳凝膠劑的增滲比為4.88倍。體外透皮模型擬合結(jié)果表明VRP的體外透皮符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型。
　　4、VRP微乳凝膠透皮組和片劑灌胃組，均符合一室模型，權(quán)重都為1

6、/C/C。微乳凝膠劑的AUC、Cmax、消除半衰期分別為111.10±16.99μg/mL/h、2.38±0.10μg/mL和31.33±6.14h;市售的VRP片的AUC、Cmax、消除半衰期分別為27.19±1.64μg/mL/h、4.43±0.27μg/mL和3.39±0.35h，VRP微乳的相對(duì)生物利用度為174.24％。
　　5、按照皮膚刺激性安全評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)12只大鼠進(jìn)行了皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明空白凝膠和微乳凝膠在