鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、鹽酸特比萘芬一種高效、低毒的丙烯胺類(lèi)廣譜抗真菌藥物，對(duì)部分致病性深部真菌和致病性淺表真菌有非常顯著的殺菌抑菌作用。文獻(xiàn)報(bào)道，鹽酸特比萘芬局部用藥只能到達(dá)角質(zhì)層，難以作用到深層皮膚。因此臨床應(yīng)用主要以乳膏、凝膠等外用制劑治療淺部真菌病；而口服給藥到達(dá)皮膚的藥物濃度較低，且表皮真皮層藥物含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于角質(zhì)層，并且加大用量則可能增加發(fā)生不良反應(yīng)的幾率。但真菌菌絲和芽孢可侵入角質(zhì)層深部，甚至到達(dá)真皮層淺部。因此，有必要研究用于治療皮膚深部真菌病灶

2、的鹽酸特比萘芬外用制劑。
　　二元醇質(zhì)體是2010年由Zhou等基于Manconi M等研究結(jié)果，改進(jìn)醇質(zhì)體而成的新型微粒經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。其用乙醇和丙二醇代替了單純的乙醇，發(fā)現(xiàn)加入適量的丙二醇可有效增加藥物透皮深度和皮膚內(nèi)滯留量，并且改善了醇質(zhì)體穩(wěn)定性不佳的問(wèn)題。而目前與二元醇質(zhì)體的相關(guān)研究正處于起步階段，還未有應(yīng)用于臨床的抗真菌制劑。
　　本文采用經(jīng)皮給藥新技術(shù)，將鹽酸特比萘芬制備成二元醇質(zhì)體，增加藥物的透皮深度及表皮真皮層

3、內(nèi)藥物滯留量，使鹽酸特比萘芬局部給藥能作用于深層皮膚病灶；并將其制成凝膠劑，增加二元醇質(zhì)體穩(wěn)定性及在皮膚表面的黏附性。以期為其新型外用制劑的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。本文的研究?jī)?nèi)容主要分為以下幾個(gè)部分：
　　1、鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體的處方前研究
　　進(jìn)行了處方前研究工作：采用藥典中測(cè)溶解度的方法測(cè)其在無(wú)水乙醇、異丙醇、丙三醇、丙二醇、磷酸鹽緩沖液（pH6.5）、磷酸鹽緩沖液（pH7.4）和蒸餾水的溶解情況及采用恒溫?fù)u床法測(cè)其在蒸餾

4、水、生理鹽水，各系列溶度的乙醇、PEG400、聚山梨酯-80溶液中的溶解度。查閱文獻(xiàn)得其油水分配系數(shù)，口服及皮膚藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)合相關(guān)理化參數(shù)，通過(guò)Magnusson模型預(yù)測(cè)了鹽酸特比萘芬的體外經(jīng)皮滲透性能。由試驗(yàn)結(jié)果得，鹽酸特比萘芬易溶于無(wú)水乙醇、異丙醇、甲醇等有機(jī)溶劑中，油水分配系數(shù)（正辛醇-水體系中測(cè)得）為2.419±0.002；但其在水中微溶，在PBS（pH=6.5，pH=7.4）幾乎不溶。藥物飽和溶液的體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)表明，接受

5、液中均未檢測(cè)到藥物，角質(zhì)層滯留量為4.54±0.49μg/cm2，表皮真皮層滯留量為2.98±0.33μg/cm2，證明其難以透過(guò)皮膚屏障，要使其作用于皮膚深部真菌病灶，必須要與促滲手段聯(lián)用。
　　2、鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體的處方工藝研究
　　采用注入-超聲法制備鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體，以粒徑、Zeta電位和包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)單因素試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)篩選。由結(jié)果可知，藥脂比、藥物含量、二元醇相百分含量和二元醇相中乙醇與丙二醇

6、的比例對(duì)二元醇質(zhì)體性質(zhì)影響較大。并采用正交實(shí)驗(yàn)對(duì)以上4因素進(jìn)行優(yōu)化，擬定最佳處方工藝如下：鹽酸特比萘芬0.5‰（w/v），蛋黃卵磷脂2.5％（w/v），二元醇相（乙醇：丙二醇=7:3）30%(v/v)，聚山梨酯-80：0.5%（w/v），磷酸鹽緩沖液（pH=6.5）70%(v/v)。驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明，正交設(shè)計(jì)優(yōu)選結(jié)果可靠，處方與工藝重現(xiàn)性良好。
　　3、鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體的制劑學(xué)評(píng)價(jià)研究
　　對(duì)鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體的制

7、劑學(xué)特性進(jìn)行了相關(guān)研究和評(píng)價(jià)。本文利用納米激光粒度分析儀測(cè)定其粒徑和Zeta電位；采用透射電子顯微鏡觀察其外觀形態(tài)；選擇反透析法測(cè)定其包封率，并計(jì)算其載藥量。以最優(yōu)處方工藝制備的二元醇質(zhì)體外形呈球形或類(lèi)球形，粒徑為（36.2±1.0）nm、多分散指數(shù)為0.136±0.058、Zeta電位為（-22.22±3.70）mV、載藥量為（18.94±0.11）%和包封率為（98.03±0.03）%。證明其具有粒徑小，分布范圍比較窄，包封率高，穩(wěn)

8、定性好的特性。不同脂質(zhì)體進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)表明，表皮真皮層滯留量：二元醇質(zhì)體>醇質(zhì)體>柔性脂質(zhì)體>脂質(zhì)體>飽和生理鹽水溶液。二元醇質(zhì)體最高為(23.18±2.38)μg/cm2，是傳統(tǒng)脂質(zhì)體的3.95倍，是藥物飽和生理鹽水的7.78倍。試驗(yàn)結(jié)果表明二元醇質(zhì)體相比其他微粒給藥系統(tǒng)更適合作為鹽酸特比萘芬的經(jīng)皮給藥載體。
　　4、鹽酸特比萘芬二元醇質(zhì)體凝膠處方工藝的研究
　　將含藥二元醇質(zhì)體制成半固體狀凝膠劑，以外觀性狀、含量、