萘普生微乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計和初步藥效學研究.pdf

1、目的:本文以水難溶性藥物萘普生為模型藥物，為避免口服給藥引起的對胃腸道的刺激，減少系統(tǒng)毒性，故將其制備成微乳經(jīng)皮給藥制劑，通過初步藥效學研究考察微乳制劑的鎮(zhèn)痛，抗炎作用。最終將其開發(fā)為療效高，毒副作用小的優(yōu)良經(jīng)皮給藥制劑。 方法:通過處方前研究，建立萘普生高效液相色譜法(HPLC)的體外分析方法；測定藥物在水、不同pH緩沖液、各種油相和表面活性劑中的溶解度，通過搖瓶法測定萘普生的表觀油水分配系數(shù)。利用透皮擴散池以累積滲透量、穩(wěn)態(tài)

2、滲透速率常數(shù)和滲透系數(shù)為評價指標研究促滲劑和接受液對萘普生體外經(jīng)皮滲透行為的影響；篩選滿足漏槽條件的接受液；考察不同促滲劑的促滲作用。在處方前研究的基礎(chǔ)上，通過偽三元相圖和體外經(jīng)皮滲透實驗篩選萘普生微乳各組分的種類及用量比。以穩(wěn)態(tài)滲透速率為指標，使用中心設(shè)計法和最速下降法對萘普生經(jīng)皮給藥微乳載體處方進行了篩選。根據(jù)微乳的電導、粘度、粒徑等物理化學性質(zhì)的變化規(guī)律，對微乳的結(jié)構(gòu)進行表征。通過離心實驗、高溫實驗和加速實驗對空白微乳和載藥微乳的

3、穩(wěn)定性進行了考查。最后進行制劑的皮膚刺激實驗，并以芬迪(雙氯芬酸鈉凝膠劑)為陽性對照藥，采用二甲苯誘導小鼠耳廓腫脹和醋酸致小鼠扭體實驗，分別對萘普生微乳外用制劑的抗炎鎮(zhèn)痛作用進行了初步探討。 結(jié)果:萘普生在水中溶解度很低(32℃，25.7mg/L)，屬于水難溶性藥物，溶解度具有pH依賴性，當pH高于5.0時，隨pH升高溶解度顯著增大。以蒸餾水為水相時，正辛醇為油相，萘普生的油水分配系數(shù)為2.5(logP)，與文獻報道的最佳透皮模

4、型藥物的油水分配系數(shù)十分接近。萘普生的透皮能力強，篩選的接受液為pH7.4磷酸鹽緩沖液。用最速下降法確定萘普生含量為1.12％的微乳載體最優(yōu)處方為：乙醇18.90％，吐溫8021.46％，水為54.64％，含藥油相為5％，在此條件下，滲透速率的預測值為178.71μg·cm—2·h-1?；卮鷮嶒灲Y(jié)果表明，篩選的微乳處方的穩(wěn)態(tài)滲透速率的平均值為188.71μg·cm—2·h-1，大于統(tǒng)計方法預測值178.71μg·cm—2·h-1。優(yōu)化處

5、方制得的微乳屬O/W型結(jié)構(gòu)。室溫放置后藥物由水相轉(zhuǎn)移并分布于微乳液滴的表面而使粒徑增大。萘普生微乳局部外用制劑表現(xiàn)出較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，實驗表明，低、中、高劑量的萘普生微乳均能劑量依賴性地抑制醋酸致小鼠所產(chǎn)生的扭體反應，顯示出與陽性對照藥相近或更優(yōu)的鎮(zhèn)痛作用?？寡讓嶒灲Y(jié)果表明，低、中、高劑量的萘普生微乳制劑對二甲苯致小鼠耳腫脹都有不同程度的抑制作用，中、高劑量藥物組的抗炎效果更為顯著。萘普生微乳和對照凝膠制劑對二甲萘致小鼠耳腫脹和醋酸致