羅替戈汀微乳凝膠經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、羅替戈汀是一種新型的選擇性的多巴胺受體（D1/D2/D3）激動(dòng)劑，用于治療早期和進(jìn)展期帕金森病(PD)。其首過效應(yīng)明顯，口服生物利用度極低，因而經(jīng)皮給藥為其合適給藥途徑。
　　Neupro?是由施瓦茨制藥公司推出的一種每日一貼的治療PD的羅替戈汀經(jīng)皮給藥制劑?？煞€(wěn)態(tài)釋放24h，有效解決了由于血藥濃度波動(dòng)引起的運(yùn)動(dòng)障礙、靜止性震顫和癥狀波動(dòng)。但該劑型上市后，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，有接近半數(shù)的患者出現(xiàn)了紅斑、瘙癢和皮炎等皮膚癥狀。因此，研

2、究一種對(duì)皮膚作用更為溫和的替代劑型十分有意義。本課題研制了一種對(duì)皮膚作用溫和，且具有良好經(jīng)皮滲透作用的羅替戈汀微乳凝膠經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。
　　首先考察了羅替戈汀在各種油、表面活性劑、助表面活性劑中的溶解性。確定了對(duì)羅替戈汀溶解度較高的Labrafil、Labrasol和Transcutol HP為微乳處方的油相、表面活性劑和助表面活性劑。
　　采用偽三元相圖法進(jìn)行微乳處方的篩選。首先進(jìn)行單因素考察，考察不同的油、表面活性劑和助表

3、面活性劑組合形成微乳區(qū)的大小。微乳區(qū)越大，形成的微乳越穩(wěn)定。結(jié)果以Labrafil為油相，Cremphor RH40、Labrasol同時(shí)為表面活性劑，以Transcutol HP為助表面活性劑，且Cremphor RH40、Labrasol的比例Ks=2:1，表面活性劑與助表面活性劑的比例Km=4:1時(shí)，可以獲得最大的微乳區(qū)。
　　采用中心組合試驗(yàn)設(shè)計(jì)（CCD）獲得一系列微乳處方并制成羅替戈汀微乳，以羅替戈汀的油溶液作為對(duì)照，用

4、Franz擴(kuò)散池和離體大鼠皮膚對(duì)這些微乳處方進(jìn)行24 h的體外經(jīng)皮滲透性考察，篩選具有最佳經(jīng)皮滲透效果的微乳處方。結(jié)果表明優(yōu)化得到的羅替戈汀微乳與羅替戈汀的油溶液相比顯示出更好的經(jīng)皮滲透效果，其中最優(yōu)處方質(zhì)量百分含量分別為68％水，6.8%Labrafil，13.44%Cremophor RH40，6.72%Labrasol，5.04%Transcutol HP和2%羅替戈汀。
　　對(duì)羅替可汀微乳的粒徑、多分散系數(shù)、粘度、電子顯微

5、鏡下微乳的形態(tài)等指標(biāo)進(jìn)行表征。其中最優(yōu)處方羅替戈汀微乳的粒徑為27.1±1.69 nm，多分散系數(shù)為0.109±0.0037，粘度為26±1.77 mPa?s。在電子顯微鏡下觀察到規(guī)則而均勻的球形結(jié)構(gòu)。
　　篩選了微乳凝膠的基質(zhì)并確定了基質(zhì)的含量，在羅替可汀微乳中加入1%Carbomer1342可制備得到其微乳凝膠。采用大鼠作為動(dòng)物模型，以上市貼劑Neupro?為對(duì)照，考察了羅替戈汀微乳凝膠在大鼠經(jīng)皮給藥后的藥動(dòng)學(xué)行為及相對(duì)生物利

6、用度。羅替戈汀微乳凝膠的相對(duì)生物利用度為105.76±20.52%。
　　分別考察了羅替戈汀微乳凝膠和上市貼劑Neupro?在大鼠腹部敷貼后對(duì)大鼠皮膚的刺激性。上市貼劑Neupro?組大鼠皮膚出現(xiàn)血絲和紅斑，而微乳凝膠組皮膚未觀察到血絲和紅斑。說明羅替戈汀微乳凝膠對(duì)皮膚的作用更為溫和。
　　綜上所述，本研究首次開發(fā)了一種新型的基于微乳的羅替戈汀經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。具有良好的促進(jìn)藥物經(jīng)皮膚吸收的效果。與市售的羅替戈汀透皮貼劑相比，羅