羅替戈汀長(zhǎng)效緩釋植入劑的研究.pdf

1、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）又名震顫麻痹，是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，左旋多巴曾是治療 PD的金標(biāo)準(zhǔn)，但是長(zhǎng)期應(yīng)用后易導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，研究表明，這可能與中腦紋狀體的多巴胺受體長(zhǎng)期受到非生理性脈沖樣刺激有關(guān)，從而提出了PD治療的新理念—持續(xù)多巴胺能刺激（continuous dopaminergic stimulation，CDS）。CDS主要采用連續(xù)給予左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑兩種方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。羅替戈汀（R

2、otigotine）是一種新型的非麥角類選擇性D3/D2/D1多巴胺受體激動(dòng)劑，由于具有明顯的肝首過(guò)效應(yīng)，且半衰期較短，口服生物利用度很低，因此有必要研究開(kāi)發(fā)羅替戈汀的長(zhǎng)效緩釋制劑。
　　本課題采用熱熔擠出法以乳酸-羥基乙酸共聚物為載體材料將羅替戈汀制備成目標(biāo)釋藥周期為1~2個(gè)月的生物降解型植入劑，并進(jìn)行體內(nèi)外評(píng)價(jià)，達(dá)到長(zhǎng)效緩釋的效果，避免血藥濃度中的“峰-谷”現(xiàn)象對(duì)紋狀體多巴胺受體造成的脈沖樣刺激，符合連續(xù)多巴胺能刺激（CDS）

3、這一新理念，從而有效降低并發(fā)癥的發(fā)生。
　　體外釋放度是進(jìn)行制劑評(píng)價(jià)的一種重要方式，本文采用搖床法，并對(duì)植入劑進(jìn)行了體外釋放介質(zhì)的篩選，考察了羅替戈汀植入劑在5種釋放介質(zhì)中的體外釋藥行為，并通過(guò)體內(nèi)外相關(guān)性擬合篩選出最優(yōu)釋放介質(zhì)。結(jié)果表明，羅替戈汀植入劑體外評(píng)價(jià)的最優(yōu)釋放介質(zhì)為pH4.5醋酸鹽緩沖液，體內(nèi)外擬合相關(guān)系數(shù)r為0.997，藥物釋放符合擴(kuò)散-溶蝕模型。
　　研究表明，高分子、載藥量對(duì)植入劑體外釋放的影響較大，因此本

4、文進(jìn)行了高分子的篩選，并考察了載藥量及熔融溫度對(duì)植入劑體外釋放的影響，初步確定了以PLGA85155A為載體材料制備載藥量為30％的羅替戈汀植入劑，并對(duì)其進(jìn)行體內(nèi)外評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，植入劑釋藥周期可達(dá)60 d，但其釋放存在著嚴(yán)重的遲滯期（1~17 d）。
　　為改善羅替戈汀植入劑存在的遲滯期，本文分別加入了不同含量的低分子量的PLGA50502A或其他水溶性輔料，并對(duì)植入劑進(jìn)行體外釋放度評(píng)價(jià)，然后對(duì)于體外釋放較好的處方進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)

5、實(shí)驗(yàn)，從而進(jìn)行輔料的篩選，確定較好的處方。此外，還調(diào)整了高分子材料，以期對(duì)遲滯期的釋放有所改善。結(jié)果表明，加入低分子量的PLGA，可以改善遲滯期，且加入量越多，遲滯期越短，當(dāng)加入量達(dá)到30%時(shí)，遲滯期消失；當(dāng)加入量為20%、25%、30%時(shí)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，遲滯期幾乎不存在，血藥濃度較平穩(wěn)。加入水溶性輔料，對(duì)植入劑的遲滯期也有一定的改善作用，但是加入量越多，初始釋放越大，隨之遲滯期仍然存在。加入5%甘露醇的植入劑，體內(nèi)結(jié)果顯示，遲滯期

6、消失，血藥濃度均大于1.0 ng·mL-1，可持續(xù)緩慢釋藥達(dá)60 d，但是血藥濃度不平穩(wěn)，呈脈沖樣變化。加入5%甘露醇和20%PLGA50502A的植入劑，遲滯期基本消失，達(dá)峰濃度Cmax為3.86±0.77 ng·mL-1，釋藥平穩(wěn)，可實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩慢釋藥至少50 d。
　　為了探索植入劑的釋放機(jī)制，了解植入劑的體外降解特性，本文采用 SEM分別觀察了添加劑加入前后的2種植入劑在釋放過(guò)程中的形態(tài)變化。結(jié)果表明，植入劑體外釋放符合擴(kuò)散