黃體酮經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與制備.pdf

1、與傳統(tǒng)給藥途徑(如口服、注射)相比，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有避免肝臟首過效應(yīng)和胃腸道滅活、減少因用藥劑量過大等引起的不良反應(yīng)、劑型緩釋和劑量可控以及病人用藥順應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)，因而受到越來越多的關(guān)注。由于皮膚屏障限制了藥物的經(jīng)皮滲透，需要采用物理法、化學(xué)法或藥劑學(xué)法對藥物進(jìn)行促滲。醇質(zhì)體是近10年發(fā)現(xiàn)的一種是由磷脂、乙醇、水等組成的具有類脂雙分子層結(jié)構(gòu)的含醇新型納米囊泡經(jīng)皮滲透載體，具有流動(dòng)性較好、包封率高、藥物穩(wěn)定的特點(diǎn)，適用于各種性質(zhì)的藥物，能

2、顯著提高藥物的經(jīng)皮滲透量[1]。外源性黃體酮(Progesterone)由于與體內(nèi)內(nèi)源性黃體酮相同，長期使用安全可靠，為準(zhǔn)備和已懷孕婦女作激素補(bǔ)充治療的首選藥，本課題應(yīng)用經(jīng)皮給藥新技術(shù)，先將黃體酮制成醇質(zhì)體，再將其制成凝膠膏劑，并對兩者的處方工藝、體外經(jīng)皮滲透性能以及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，以期為脂質(zhì)納米粒技術(shù)在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)新藥研制方面提供基礎(chǔ)技術(shù)支撐，促進(jìn)新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的發(fā)展。全文的研究內(nèi)容主要包括以下幾個(gè)方面：
　　1、黃體

3、酮醇質(zhì)體的研究
　　1.1黃體酮醇質(zhì)體的處方工藝研究
　　在處方前研究的基礎(chǔ)上，采用乙醇注入-均質(zhì)法制備黃體酮醇質(zhì)體。通過預(yù)試驗(yàn)和單因素考察，篩選出影響醇質(zhì)體性質(zhì)較大的因素為蛋黃卵磷脂、黃體酮、膽固醇和乙醇的用量。以粒徑、包封率以及體外累積滲透率為評價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法對上述4因素進(jìn)行優(yōu)化，確定最優(yōu)處方為：黃體酮：2.0mg·mL-1，蛋黃卵磷脂：25mg·mL-1，膽固醇：3mg·mL-1，乙醇的體積分?jǐn)?shù)為45％，

4、聚山梨酯-80：10mg·mL-1。驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明，優(yōu)選的處方穩(wěn)定、可行，所制得醇質(zhì)體的各項(xiàng)指標(biāo)均良好。
　　1.2黃體酮醇質(zhì)體的質(zhì)量評價(jià)研究
　　為了保證黃體酮醇質(zhì)體的質(zhì)量，本文對其制劑學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了研究和評價(jià)。實(shí)驗(yàn)采用透射電子顯微鏡觀察了醇質(zhì)體的外觀形態(tài)；利用納米激光粒度分析儀測定其粒徑和Zeta電位；并選擇了反透析法、微柱-離心法和超濾-離心法測定醇質(zhì)體的包封率，對比實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超濾-離心法能更有效地將載藥納米粒與游

5、離藥物分離，且方法方便快捷，結(jié)果準(zhǔn)確，更適用于黃體酮醇質(zhì)體包封率測定。根據(jù)最優(yōu)處方及工藝制備的黃體酮醇質(zhì)體平均粒徑為(108.4±5.8)nm，Zeta電位為(-18.83±6.81)mV，多分散指數(shù)為0.126±0.028，粒徑分布范圍比較窄；采用高效液相色譜法測得醇質(zhì)體混懸液中藥物含量，結(jié)果顯示其含量穩(wěn)定，3批樣品的平均標(biāo)示百分含量為(99.38±0.70)%；采用超濾-離心法測得其包封率為(64.30±1.37)%；體外釋放試驗(yàn)中

6、，黃體酮醇質(zhì)體混懸液前4h的累積釋放度為(43.29±2.51)%，12h時(shí)為(90.50±1.28)%，對比黃體酮乙醇溶液4h時(shí)累積釋放度為(80.47±0.79)%，說明醇質(zhì)體具有緩釋作用；體外透皮滲透試驗(yàn)表明，黃體酮醇質(zhì)體為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的良好載體，黃體酮的累積透過量顯著增加，并且藥物在皮膚中滯留量大于其它供試品組，其單位累積滲透量和滯留量分別為(200.63±9.51)μg·cm-2和(106.61±6.93)μg·cm-2，穩(wěn)態(tài)

7、滲透速率為8.083μg·cm-2·h-1，是黃體酮飽和溶液的30.39倍。
　　2、黃體酮醇質(zhì)體凝膠膏劑的研究
　　2.1黃體酮醇質(zhì)體凝膠膏劑的制備工藝研究
　　通過預(yù)試驗(yàn)和單因素考察，篩選出了能夠緊密粘貼于皮膚、柔軟舒適且不易殘留的基質(zhì)，初步確定了影響凝膠膏劑基質(zhì)性能較大的因素為骨架材料Viscomate NP-700、交聯(lián)劑甘羥鋁、保濕劑甘油、增粘劑 PVP K-90。以感官指標(biāo)、初粘力、持粘力以及體外經(jīng)皮累積滲

8、透量為評價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法對上述4因素進(jìn)行優(yōu)化，確定最優(yōu)處方為：處方按100g量配方，黃體酮醇質(zhì)體混懸液：30g，Viscomate NP-700：3.0g，甘羥鋁：0.25g，甘油：20g，PVP K-903.0g，酒石酸：0.10g，高嶺土：1.5g，EDTA-2Na：0.01g，對羥基苯甲酸乙酯：0.03g，余量為蒸餾水。通過驗(yàn)證試驗(yàn)說明，優(yōu)選的基質(zhì)配方穩(wěn)定、可行，所制得的凝膠膏劑的的各項(xiàng)感官指標(biāo)、初粘力、持粘力及體外經(jīng)

9、皮累積滲透量均良好。
　　2.2黃體酮醇質(zhì)體凝膠膏劑質(zhì)量評價(jià)研究
　　按照凝膠膏劑劑型要求，對黃體酮醇質(zhì)體凝膠膏劑進(jìn)行含膏量、賦形性和粘附性等試驗(yàn)。測得3批凝膠膏劑的平均含膏量為(28.115±0.268)g·100cm-2；賦形性符合《中國藥典》(2010年版一部)附錄II要求，3批樣品賦形性良好，無任何流淌現(xiàn)象；凝膠膏劑黏附性試驗(yàn)中，初粘力應(yīng)能粘住23號鋼球(鋼球重量為16.50g)，持粘力測試應(yīng)大于80s，樣品黏附性能

10、良好；重量差異符合《中國藥典》(2010年版一部)附錄II試驗(yàn)要求。采用HPLC法對凝膠膏劑中的黃體酮進(jìn)行含量測定，結(jié)果顯示其含量穩(wěn)定，平均標(biāo)示百分含量為(98.94±2.03)%；對黃體酮醇質(zhì)體凝膠膏進(jìn)行體外透皮滲透試驗(yàn)，可知藥物的經(jīng)皮滲透行為符合零級動(dòng)力學(xué)方程，穩(wěn)態(tài)滲透速率為5.346μg·cm-2·h-1，達(dá)到臨床上黃體酮發(fā)揮藥效時(shí)所需的最小滲透速率(1.4μg·cm-2·h-1)，可達(dá)到有效的血藥濃度。比較凝膠膏劑體外釋放度和經(jīng)