加強(qiáng)對(duì)藥物性肝損傷中自身抗體滴度的認(rèn)識(shí).pdf

1、研究背景：
　　藥物性肝損傷（Drug induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所致的肝損傷[1,2,3]。隨著經(jīng)濟(jì)水平的日益提高，中草藥制劑、保健品及膳食補(bǔ)充劑所致的肝損傷較前大為增加。目前DILI發(fā)病機(jī)制不明，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為包括藥物的直接肝損傷及特異體質(zhì)介導(dǎo)的免疫性肝損傷，藥物的直接肝損傷具有劑量依賴性、復(fù)制性及可

2、預(yù)測(cè)性；特異體質(zhì)模式下的肝損傷可以與直接肝損傷同時(shí)發(fā)生或發(fā)生在直接肝損傷后（約占54％），多認(rèn)為是藥物觸發(fā)的自身免疫反應(yīng)所致的二次肝損傷[4]，具有個(gè)體差異性、潛在發(fā)病、具體發(fā)病機(jī)制不明和不可預(yù)測(cè)性，其預(yù)后差異較大。臨床工作中發(fā)現(xiàn)一部分DILI患者血清中自身抗體陽(yáng)性，其中以抗核抗體（ANA）最多見，也可見到抗平滑肌抗體（SMA）及其他自身抗體，多波動(dòng)在中、低滴度水平，考慮藥物觸發(fā)了機(jī)體的自身免疫反應(yīng)所致。但是自身抗體滴度的高低與疾病的臨

3、床特點(diǎn)、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)較少報(bào)道。通過收集44例按照《藥物性肝損傷診治指南》確診的DILI患者的臨床資料、ANA滴度及其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、肝臟病理特征以及疾病的轉(zhuǎn)歸等，進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床工作提供一定的幫助。
　　目的：
　　自身免疫相關(guān)的藥物性肝損傷與 AIH早期的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、自身抗體譜及肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)等鑒別十分困難。因此，在臨床工作中，明確藥物性肝損傷伴自身免疫現(xiàn)象這一診斷對(duì)臨床醫(yī)

4、師仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。本研究旨在收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014-09至2016-09期間確診的44例DILI患者的臨床資料，對(duì)其進(jìn)行回顧性分析，以增加臨床醫(yī)師對(duì)自身抗體陽(yáng)性的DILI的認(rèn)識(shí)，并能夠通過早期ANA滴度的篩查來初步擬診、評(píng)估病情及預(yù)后，加強(qiáng)大家對(duì)“藥物性肝損傷伴自身免疫現(xiàn)象”的重視，提高對(duì)該疾病的診療水平及隨訪意識(shí)。
　　方法：
　　收集2014年9月到2016年9月至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院診治并依據(jù)《藥物性

5、肝損傷診治指南》確診的DILI196例，對(duì)其進(jìn)行AIH簡(jiǎn)易化評(píng)分，均<7分，同時(shí)剔除無肝穿刺檢查及伴有抗平滑肌抗體、去唾液酸糖蛋白受體抗體等自身抗體陽(yáng)性的病例，共收集44例抗體陰性和單純ANA陽(yáng)性的DILI患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（生化指標(biāo)、自身抗體等）及肝臟組織學(xué)指標(biāo)、臨床轉(zhuǎn)歸等，并對(duì)這些臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)這部分患者進(jìn)行隨訪至2016年12月31日。
　　另外收集依據(jù)《自身免疫性肝炎（AIH）診斷與治療共識(shí)》確診的單純

6、自身免疫性肝炎患者20例進(jìn)行免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)的對(duì)照。
　　結(jié)果：
　　1.三組分類方式中，隨著血清中ANA滴度水平的升高，患者伴發(fā)黃疸及凝血功能障礙的幾率大大增加，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。
　　2.三組分類方式中的年齡、發(fā)病初期的常規(guī)肝臟生化學(xué)指標(biāo)（ALT、AST、GGT、ALP、總膽紅素）之間對(duì)比結(jié)果提示差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)GLOB、Ig G、補(bǔ)體C3、C4、CRP等均具有顯著

7、差異（P<0.05）；在完全生化指標(biāo)應(yīng)答后停用保肝藥物或者激素后較高水平ANA復(fù)發(fā)的可能性較大。
　　3.所有患者均行肝穿刺活檢，病理結(jié)果顯示三組分類方式中小葉內(nèi)灶狀壞死伴匯管區(qū)炎癥、界面炎和小葉中央壞死及融合、橋接樣壞死具有顯著差異（P<0.05）。而僅以小葉內(nèi)灶狀壞死為主者或小葉內(nèi)灶狀壞死伴匯管區(qū)炎癥、界面炎和上述情況中任一種伴有肝細(xì)胞內(nèi)、毛細(xì)膽管淤膽等本研究數(shù)據(jù)分析未發(fā)現(xiàn)其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　4.臨床治療

8、后達(dá)到完全生化應(yīng)答后復(fù)發(fā)的次數(shù)在三組分類方式中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。隨著 ANA滴度的升高，需要加用激素治療者增加，且在ANA中滴度組中，約40%（2/5）患者停用激素后出現(xiàn)病情反復(fù)。
　　結(jié)論：
　　1.隨著ANA滴度水平的升高，患者肝細(xì)胞酶升高伴黃疸和/或凝血功能障礙可能性更大，即患者臨床表現(xiàn)更加嚴(yán)重。
　　2.臨床常規(guī)肝臟生化指標(biāo)（ALT、AST、GGT、ALP、總膽紅素）不能鑒別單純DILI和伴自身免

9、疫現(xiàn)象的DILI。但GLOB、IgG升高、補(bǔ)體的降低具有一定參考價(jià)值，應(yīng)高度懷疑自身免疫因素的存在，并通過行肝臟穿刺組織學(xué)檢查以輔助診斷。
　　3.在自身抗體水平升高的 DILI肝臟組織活檢病理中，表現(xiàn)為更嚴(yán)重的小葉內(nèi)灶狀壞死伴匯管區(qū)炎癥、界面炎和小葉中央壞死及融合、橋接樣壞死，即使AIH簡(jiǎn)易化評(píng)分<7分，仍需密切隨訪，觀察其疾病演變過程，可能進(jìn)展為AIH。
　　4.在常規(guī)保肝治療后生化指標(biāo)應(yīng)答不良者、反復(fù)復(fù)發(fā)的 DILI需