鎮(zhèn)痛藥物個(gè)體化用藥

1、,,精準(zhǔn)醫(yī)療個(gè)體化用藥解決方案,,——無痛分娩個(gè)體化用藥——,目 錄,無痛分娩（醫(yī)學(xué)上叫分娩鎮(zhèn)痛）是使用各種方法使分娩時(shí)的疼痛減輕甚至消失，讓產(chǎn)婦不再經(jīng)歷疼痛的折磨，減少分娩時(shí)的恐懼和產(chǎn)后的疲倦，讓她們在時(shí)間最長的第一產(chǎn)程得到休息，當(dāng)宮口開全時(shí)，因積攢了體力而有足夠力量完成分娩。從而降低剖宮產(chǎn)率，進(jìn)一步促進(jìn)自然分娩。,什么是無痛分娩？,,超過一半的產(chǎn)婦需要緩解分娩疼痛,多國家多產(chǎn)科中心調(diào)查顯示產(chǎn)婦分娩過程中感覺不痛或輕微疼痛占15

2、% , 中等疼痛占30%, 劇烈疼痛占35% , 極度劇痛占20%。說明至少55%的產(chǎn)婦需要緩解產(chǎn)時(shí)的疼痛。,分娩鎮(zhèn)痛現(xiàn)狀,國家 分娩鎮(zhèn)痛率 剖宮產(chǎn)率 英國 >85% 10-20% 法國 35-75% 10-20% 匈牙利

3、 35-75% 10-20% 西班牙 35-75% 10-20% 澳大利亞 10-35% 10-20% 新西蘭 10-35% 10-20% 奧地利 10-35% 10-20% 新加坡

4、 10-35% 10-20% 瑞典 10-35% 10-20%,對母嬰影響??；易于給藥，起效快，作用可靠，滿足整個(gè)產(chǎn)程鎮(zhèn)痛的需求；避免運(yùn)動神經(jīng)阻滯，不影響子宮收縮和產(chǎn)婦運(yùn)動；產(chǎn)婦清醒，可參與分娩過程；必要時(shí)可滿足手術(shù)的需要。,理想的分娩鎮(zhèn)痛,提高分娩期母嬰安全性縮短產(chǎn)程減少手術(shù)產(chǎn)率減少產(chǎn)后出血降低胎兒缺氧降低

5、新生兒窒息支持產(chǎn)婦心理健康,分娩鎮(zhèn)痛的臨床意義,分娩鎮(zhèn)痛是每一位產(chǎn)婦和胎兒的權(quán)利 婦女有權(quán)享受安全、幸福的分娩服務(wù) 胎兒有權(quán)在宮內(nèi)宮外旅途中受到保護(hù)和善待分娩鎮(zhèn)痛是現(xiàn)代文明產(chǎn)科的標(biāo)志 分娩疼痛是客觀事實(shí)倡導(dǎo)人性化服務(wù), 產(chǎn)生良好的社會效益,分娩鎮(zhèn)痛的社會意義,分娩鎮(zhèn)痛的措施,分娩鎮(zhèn)痛的藥物選擇,局麻藥 0.0625%-0.125%布比卡因 0.12

6、5%左旋布比卡因 0.075%-0.15%羅哌卡因阿片類藥物 2-10 μg/mL 芬太尼 0.5-2 μg/mL 舒芬太尼,臨床應(yīng)用：以嗎啡、芬太尼為代表的阿片類藥物是臨床常用的鎮(zhèn)痛藥，廣泛用于術(shù)前準(zhǔn)備、全麻誘導(dǎo)與維持、各種類型的急慢性疼痛治療，在婦產(chǎn)科鎮(zhèn)痛方面也有較多應(yīng)用。,二、阿片類藥物的作用機(jī)制,作用機(jī)制：阿片類通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，激動阿片受體，引起膜電位超極化，使神經(jīng)末梢遞質(zhì)（P物質(zhì)、乙酰膽

7、堿（Ach）、去甲腎上腺素（NA）、多巴胺（DA））釋放減少，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。,,阿片類與阿片受體結(jié)合，激活阿片受體,,抑制,神經(jīng)末梢致痛物質(zhì)釋放,,阻斷,神經(jīng)沖動的傳遞,,鎮(zhèn)痛效應(yīng),按照作用機(jī)制和受體類型分為：,阿片類鎮(zhèn)痛藥分類,u受體激動后：鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)，成癮性也最強(qiáng)。[1]K受體激動后：在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)也有明顯的致焦慮作用。δ受體激動后：成癮性較小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯。,1. 孟愛民, 劉景生. 阿片受

8、體功能研究進(jìn)展(綜述)[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2002, 9(3):180-182.,然而長期應(yīng)用會出現(xiàn)耐受，即“阿片耐受”?！鞍⑵褪堋笔墙邮馨⑵愃幬镏委煹幕颊呖赡艹霈F(xiàn)的一個(gè)客觀現(xiàn)象。廣義的阿片耐受包括2個(gè)層面，一是原發(fā)耐受，多是基因遺傳因素決定；二是獲得性耐受，是指隨著阿片藥物的應(yīng)用，藥物作用強(qiáng)度、效能和作用時(shí)間逐漸降低。[1]一項(xiàng)歐洲癌癥調(diào)查表明，癌癥疼痛的治療是不夠的，56%的人報(bào)告說中度到重度疼痛，63

9、%的人報(bào)告說爆發(fā)性疼痛。 [2]中國每年新增的癌癥患者>3,370,000，61%的癌癥患者的疼痛沒有得到有效控制。[3],三、阿片類臨床應(yīng)用的主要問題,1.李小梅, 董艷娟, 李慧莉,等. 阿片耐受與慢性癌痛的阿片類藥物治療[J]. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 18(9):561-565.2. Matic M, Jongen J L, Elens L, et al. Advanced cancer pain: the s

10、earch for genetic factors correlated with interindividual variability in opioid requirement.[J]. Pharmacogenomics, 2017, 18(12). 3. 2014中國癌癥調(diào)查年報(bào),近年來研究發(fā)現(xiàn)，μ1阿片受體編碼基因（OPRM1）多態(tài)性與阿片類藥物的應(yīng)答減弱相關(guān)。由于編碼區(qū)單核苷酸多態(tài)性A118G (由A到G突變)多態(tài)

11、性，導(dǎo)致第40位氨基酸天冬酰胺被天冬氨酸替換，這一多態(tài)性并被發(fā)現(xiàn)可能影響阿片類藥物的療效，這可能與改變阿片類藥物與受體的結(jié)合能力或與阿片受體基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)降低有關(guān)。OPRM1中的A118G多態(tài)性能顯著增加患者對阿片類藥物的需求。,四、基因多態(tài)性影響阿片類藥物效應(yīng),Fukuda K, Hayashida M, Ide S, et al. Association between OPRM1 gene polymorphisms an

12、d fentanyl sensitivity in patients undergoing painful cosmetic surgery.[J]. Pain, 2009, 147(1-3):194.,OPRM1基因多態(tài)性與原發(fā)性“阿片耐受”有關(guān),OPRM1基因多態(tài)性對嗎啡用藥影響,2017年發(fā)表在《Molecular Science》的隊(duì)列研究納入89例患者，以評估一些遺傳和非遺傳因素對優(yōu)化癌痛治療的價(jià)值?；貧w分析顯示：年齡、OP

13、RM1單核苷酸多態(tài)性以及嗎啡治療持續(xù)時(shí)間與24小時(shí)嗎啡劑量顯著相關(guān)（輸液泵給藥）（ p值分別為 p= 0.043, =0.029, <0.001 ） 。,H ajj A , Halepian L , Osta NE , et al. OPRM1 c. 118 A > G polymorphism and duration of morphine treatment associated with

14、 morphine doses and quality - of - lie in palliative cancer pain settings [ J ] . I n t J M ol Sci , 2017,1 8 ( 4 ) ：1 -1 7 .,OPRM1 A118G多態(tài)性與增加嗎啡劑量顯著相關(guān),H ajj A , Halepian L , Osta NE , et al. OPRM1 c. 1

15、18 A > G polymorphism and duration of morphine treatment associated with morphine doses and quality - of - lie in palliative cancer pain settings [ J ] . I n t J M ol Sci , 2017,1 8 ( 4 ) ：1 -1 7 .

16、,嗎啡平均劑量隨年齡增長而顯著降低（p = 0.043）,嗎啡平均劑量隨著治療的持續(xù)時(shí)間越長而增加（p = 0.029）,對于OPRM1 c.118A> G SNP的AG患者需要比AA患者顯著更高的嗎啡劑量（p <0.001）,多變量分析后與嗎啡劑量相關(guān)的變量表示：,芬太尼用量隨OPRM1 A118G G等位基因數(shù)的增加而增加,2010年發(fā)表在《 Anaesthesia 》的一項(xiàng)隊(duì)列研,研究了174例中國婦科患者(接受經(jīng)腹子

17、宮切除術(shù)或全麻肌瘤切除術(shù))u-阿片類受體基因(OPRM1) A118G多態(tài)性對疼痛敏感度和術(shù)后芬太尼用量的影響。使用電流刺激測定痛閾值和耐痛閾，使用VAS評估疼痛反應(yīng)。,不同基因型患者痛閾值、術(shù)后VAS評分無顯著差異。但A118G多態(tài)性對芬太尼的用量有顯著影響，GG組患者服用芬太尼明顯多于AA組和AG組。且芬太尼的用量隨著G等位基因數(shù)的增加而增加(p = 0.04 for linear trend)。攜帶G等位基因的患者疼痛耐受閾更

18、低（PG降低耐痛閾、增加芬太尼用量可能是由于基因變異導(dǎo)致u-阿片受體數(shù)量和親和力的變化所致。,Zhang W, Chang Y Z, Kan Q C, et al. Association of human micro-opioid receptor gene polymorphism A118G with fentanyl analgesia consumption in Chinese gynaecological patients

19、.[J]. Anaesthesia, 2010, 65(2):130–135.,CREB1基因多態(tài)性對阿片類藥物的影響,Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, et al. Genome-wide association study identifies a potent locus associated with human opioid sensitivity[J]. Molecular Psychiatry

20、, 2014, 19(1):55-62.,阿片類藥物通過與阿片受體（即G蛋白偶聯(lián)受體）結(jié)合，并觸發(fā)幾個(gè)下游效應(yīng)分子的信號傳遞而發(fā)揮作用，其中包括抑制腺苷酸環(huán)化酶，激活G蛋白內(nèi)向整流鉀通道，以及抑制電壓門控鈣離子通道。阿片類藥物鎮(zhèn)痛機(jī)制：腺苷酸環(huán)化酶受抑制→環(huán)腺苷30,50-磷酸腺苷(cAMP)的生成下降→蛋白激酶A的活性形式和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的磷酸化降低→痛感下降全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示：CREB1 （T>

21、C，rs2952768）多態(tài)性影響CREB1 mRNA表達(dá)水平。CC基因型者CREB1 mRNA表達(dá)水平較高，增強(qiáng)了CREB的功能，痛感增加，導(dǎo)致術(shù)后對阿片類藥物更大的劑量要求和低的依賴性。,,,,,,,,阿片藥物,阿片受體（G蛋白偶聯(lián)受體）,,腺苷酸環(huán)化酶,,,,G蛋白,細(xì)胞核,疼痛相關(guān)基因的表達(dá),,三磷酸腺苷（ATP）,阿片藥物鎮(zhèn)痛機(jī)制：阿片類藥物通過與阿片受體（即G蛋白偶聯(lián)受體）結(jié)合，抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，進(jìn)而通過一系列的反應(yīng)產(chǎn)

22、生鎮(zhèn)痛效果。CREB1基因突變影響：CREB1基因突變后，會增加mRNA的表達(dá)水平，使CREB的磷酸化水平升高（其它途徑，如AKT、p90RSK等），進(jìn)而患者痛感增加，需要增加藥物劑量才能達(dá)到好的鎮(zhèn)痛效果。,,,“-”代表抑制作用,,疼痛緩解,痛感的產(chǎn)生機(jī)制：腺苷酸環(huán)化酶可催化三磷酸腺苷（ATP）變成環(huán)磷酸腺苷（cAMP），蛋白激酶 A (PKA)又稱依賴于cAMP的蛋白激酶A，cAMP可通過活化PKA，從而使其底物蛋白（CREB

23、）發(fā)生磷酸化，CREB磷酸化后特異性結(jié)合DNA上的CRE共有序列，激活疼痛標(biāo)志物基因（c-fos）的表達(dá)，產(chǎn)生疼痛。,-,-,,,,,,,,,,,CREB1基因多態(tài)性對阿片類藥物的影響,Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, et al. Genome-wide association study identifies a potent locus associated with human opioid sen

24、sitivity[J]. Molecular Psychiatry, 2014, 19(1):55-62.,2014年發(fā)表在《Molecular Psychiatry》上的研究，通過對在日本東京進(jìn)行牙齒整形手術(shù)的355名健康受試者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）。研發(fā)發(fā)現(xiàn)在一個(gè)跨越2q33.3 -2q34的連鎖不平衡區(qū)域內(nèi)的遺傳多態(tài)性與術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求密切相關(guān)。最佳候選SNP（rs2952768）的C等位基因?qū)Π⑵愭?zhèn)痛藥具有更

25、多的鎮(zhèn)痛需求，并且在接受腹部手術(shù)的患者中也得到了一致的結(jié)果。,CREB1（T>C，rs2952768）多態(tài)性對阿片需求的影響,圖為阿片類鎮(zhèn)痛藥需求與rs2952768 SNP之間的關(guān)聯(lián)分析。（a）下頜矢狀劈開支骨切開術(shù)后24小時(shí)內(nèi)每公斤（μg/ kg; log transformed）給予鎮(zhèn)痛藥的總劑量。 （b）在開腹腹部手術(shù)后24小時(shí)內(nèi)每公斤給予鎮(zhèn)痛藥總劑量（ μg/ kg; log transformed ）。,全基因組顯著關(guān)

26、聯(lián)分析顯示：CC基因型與TC和TT基因型相比，需施用更大劑量的鎮(zhèn)痛劑（P<0.05）,Nishizawa D, Fukuda K, Kasai S, et al. Genome-wide association study identifies a potent locus associated with human opioid sensitivity[J]. Molecular Psychiatry, 2014, 19(1):

27、55-62.,正頜手術(shù),腹部手術(shù),術(shù)后鎮(zhèn)痛藥劑量,在PharmGKB中證據(jù)等級Level 2B及以上（Level2B級證據(jù)及以下，一般不宜作為臨床依據(jù)，可用于科研）；在NCBI中可查詢到的亞洲人群不同基因型頻率有明顯差異（突變等位基因頻率在4%以上）；研究結(jié)論明確一致，在CPIC指南或國內(nèi)著作中有明確的個(gè)體化用藥建議。,位點(diǎn)篩選原則,PharmGKB：藥物基因組學(xué)知識庫；NCBI：美國國立生物技術(shù)信息中心；CPIC

28、：臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟。,PharmGKB：藥物基因組學(xué)知識庫,PharmGKB（The Pharmacogenomics Knowledgebase，藥物基因組學(xué)知識庫），是由美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）資助，美國斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)系建立，由多個(gè)NIH的研究機(jī)構(gòu)共同參與管理的藥物基因組學(xué)專業(yè)數(shù)據(jù)庫。是目前最完善最權(quán)威的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫。,五、阿片類藥物的個(gè)體化用藥,0.3 μg/mL舒芬太尼復(fù)合0.15%羅哌卡