從多國(guó)指南看鎮(zhèn)痛藥物的合理選擇

1、從多國(guó)指南看鎮(zhèn)痛藥物的合理選擇,,,人類(lèi)對(duì)疼痛治療觀念轉(zhuǎn)變,,1.劉端祺等.中國(guó)藥物依賴性雜志.2008;17(4):252-254. 2. International Association for the Study of Pain,2004. Available at: http://www.iasppain.org/AM/AMTemplate.cfm?Section=HOME&CONTENTID=7636&TEM

2、PLATE=/CM/ContentDisplay.cfm&SECTION=HOME,疼痛是“天經(jīng)地義”的，痛則給藥，不痛則不給藥,緩解疼痛是基本人權(quán)2，合理使用藥物控制癌痛讓癌痛患者臨床獲益，生活質(zhì)量有了極大的改善1,,,,,世界各國(guó)十分重視癌痛治療紛紛制定癌痛治療指南,,近十年癌痛指南匯總,,,,,,,,,,NCCN成人癌痛指南,EAPC癌痛治療指南,,2007年、2010年、2013年連續(xù)更新，指導(dǎo)臨床實(shí)踐,,201

3、2年推出阿片類(lèi)藥物用于癌痛治療的循證推薦,WHO癌痛與姑息治療指南,,自1986年以來(lái)已出版8個(gè)癌痛治療相關(guān)指南,ESMO指南、英國(guó)NICE指南等,非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚)中樞性鎮(zhèn)痛藥阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 弱阿片類(lèi)藥物 強(qiáng)阿片類(lèi)藥物,從多國(guó)指南看鎮(zhèn)痛藥物的合理選擇,非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚)中樞性鎮(zhèn)痛藥阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 弱阿片類(lèi)藥物 強(qiáng)阿片類(lèi)藥物,從多國(guó)指南看鎮(zhèn)

4、痛藥物的合理選擇,NSAIDs日限制劑量,布洛芬 2.4g/d,對(duì)乙酰氨基酚 2g/d,塞來(lái)昔布 0.4g/d,衛(wèi)生部2011版《癌性疼痛診療規(guī)范》,關(guān)于非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 ——NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚,氨酚羥考酮 對(duì)乙酰氨基酚 325mg + 羥考酮5mg/片 氨酚

5、待因I 對(duì)乙酰氨基酚500mg + 可待因8.4mg/片 氨酚待因II 對(duì)乙酰氨基酚300mg + 可待因15mg 氨酚曲馬多 對(duì)乙酰氨基酚325mg + 曲馬多37.5mg,NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚多以復(fù)方制劑存在,非甾體類(lèi)復(fù)方制劑共同特點(diǎn)：1、復(fù)方制劑，調(diào)整劑量不方便2、每4-6小時(shí)給藥，夜間影響

6、患者睡眠3、有劑量封頂，不能長(zhǎng)期使用4、此類(lèi)藥物為白處方管理，易造成藥物濫用,在美國(guó)，F(xiàn)DA持續(xù)收到使用含對(duì)乙酰氨基酚藥品引起肝損害的報(bào)告；最嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在服用了過(guò)量的對(duì)乙酰氨基酚，或同時(shí)使用了一種以上的含對(duì)乙酰氨基酚的產(chǎn)品，或同時(shí)飲用酒精的情況；嚴(yán)重肝損害可導(dǎo)致肝衰竭、肝移植、甚至死亡,2009年6月29-30日，美國(guó)FDA專(zhuān)家咨詢委員會(huì)討論了對(duì)乙酰氨基酚肝損害及風(fēng)險(xiǎn)管理措施。委員會(huì)提出了一系列建議：1.包括在處方藥說(shuō)明書(shū)中加

7、入黑框警告、撤銷(xiāo)對(duì)乙酰氨基酚的復(fù)方制劑、減少對(duì)乙酰氨基酚每劑量單位的藥量等；2.含對(duì)乙酰氨基酚的處方藥說(shuō)明書(shū)正在修訂中，加入一個(gè)有關(guān)嚴(yán)重肝損害的黑框警告，且在警告部分加強(qiáng)對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)（如面部、嘴或喉腫脹、呼吸困難、痛癢、皮疹）的警示,http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm143083.htm.,,,NCCN指南（PAIN-K）指出： 對(duì)復(fù)方制劑使

8、用需非常小心,,考慮到對(duì)乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過(guò)量，對(duì)乙酰氨基酚-阿片復(fù)方制劑使用需非常小心或根本不要使用進(jìn)一步明確對(duì)乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能患者根據(jù)FDA的更新，對(duì)乙酰氨基酚的日劑量上限為3g/天或更低劑量,《中國(guó)藥典規(guī)定》對(duì)乙酰氨基酚服用日劑量不能超過(guò)2g/日連續(xù)服用不能超過(guò)10天有飲酒習(xí)慣者服用對(duì)乙酰氨基酚增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn),非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚)中樞性鎮(zhèn)痛藥（如曲馬多）阿

9、片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 弱阿片類(lèi)藥物 強(qiáng)阿片類(lèi)藥物,從多國(guó)指南看鎮(zhèn)痛藥物的合理選擇,非阿片類(lèi)中樞鎮(zhèn)痛藥---曲馬多人工合成的非阿片類(lèi)中樞性鎮(zhèn)痛劑具有阿片受體激動(dòng)和脊髓去甲腎上腺與5-羥色胺攝取抑制雙重作用影響痛覺(jué)傳導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的1/10，羥考酮的1/15-1/20口服單次劑量50mg-200mg，有封頂效應(yīng)，每日最大劑量400mg,劑量轉(zhuǎn)化表中刪除曲馬多的換算率,曲馬多為弱阿片受體激動(dòng)劑，有部分去甲腎上腺素和

10、5-HT再攝取抑制作用，用于輕中度疼痛為避免中樞毒性，推薦的日劑量上限400mg/天即使是最大劑量，曲馬多的鎮(zhèn)痛效果依然不如羥考酮,NCCN指南：弱化二階梯用藥，提示癌痛患者避免使用曲馬多,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http://www.nccn.org/professionals/ph

11、ysician_gls/f_guidelines.asp#supportive,非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚)中樞性鎮(zhèn)痛藥（如曲馬多）阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 弱阿片類(lèi)藥物 強(qiáng)阿片類(lèi)藥物,從多國(guó)指南看鎮(zhèn)痛藥物的合理選擇,弱阿片類(lèi)藥物-可待因,弱阿片類(lèi)藥，口服生物利用度約35%鎮(zhèn)痛強(qiáng)度僅僅是嗎啡1/12，羥考酮的1/18-1/24可待因150mg /12小時(shí)與可待因60mg+對(duì)乙酰氨基酚600mg 1/6小時(shí)

12、 止痛效果相似每日劑量不超過(guò)360mg10%-30%人群缺乏細(xì)胞色素CYP2D6酶，不能將可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡,NCCN指南2014年版： 關(guān)于弱阿片類(lèi)藥物-可待因,只用在CYP2D6酶的作用下可待因才能轉(zhuǎn)化成嗎啡從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用10%-30%的患者缺乏CYP2D6酶，導(dǎo)致使用可待因鎮(zhèn)痛無(wú)效低CYP2D6酶活性的患者鎮(zhèn)痛差，但是快代謝型卻會(huì)因?yàn)閱岱壤鄯e產(chǎn)生毒性反應(yīng),從多國(guó)指南看鎮(zhèn)痛藥物的合理選擇,非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥

13、(NSAIDs和對(duì)乙酰氨基酚)中樞性鎮(zhèn)痛藥（如曲馬多）阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 弱阿片類(lèi)藥物 強(qiáng)阿片類(lèi)藥物,合理選擇強(qiáng)阿片類(lèi)藥物,,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.a

14、sp#supportive,多國(guó)指南均推薦用于癌痛的強(qiáng)阿片類(lèi)藥物如何合理選擇,1、嗎啡2、羥考酮3、芬太尼,多國(guó)指南均推薦用于癌痛的強(qiáng)阿片類(lèi)藥物如何合理選擇,用藥途徑選擇用藥時(shí)機(jī)選擇不同強(qiáng)阿片類(lèi)藥物各自定位,多國(guó)指南均推薦用于癌痛的強(qiáng)阿片類(lèi)藥物如何合理選擇,用藥途徑選擇用藥時(shí)機(jī)選擇不同強(qiáng)阿片類(lèi)藥物各自定位,World Health Organization: Cancer Pain Relief With a Gui

15、de to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1996,WHO癌痛三階梯治療原則,基本原則：口服首選按時(shí)給藥按階梯給藥個(gè)體化注意細(xì)節(jié),關(guān)于給藥途徑的選擇,多國(guó)指南均推薦用于癌痛的強(qiáng)阿片類(lèi)藥物如何合理選擇,用藥途徑選擇用藥時(shí)機(jī)選擇不同強(qiáng)阿片類(lèi)藥物各自定位,NCCN成人癌痛指南 2013 v.1,提倡早期應(yīng)用阿片類(lèi)藥物,,急性疼痛：如果在初始階段未得到完全控制，可能會(huì)發(fā)展為慢性

16、疼痛， 應(yīng)“及時(shí)鎮(zhèn)痛”，防止神經(jīng)敏化慢性疼痛：“是一類(lèi)疾病”，應(yīng)及早治療，防止神經(jīng)敏化，形成疼痛 記憶，導(dǎo)致難治性疼痛,疼痛是一個(gè) …… 延續(xù) …… 的過(guò)程,≥1月,損傷刺激,修復(fù),<1月急性疼痛,<3月 亞急性疼痛,≥3月慢性疼痛,疼痛治療的現(xiàn)代觀念— 早！,強(qiáng)調(diào)盡早止痛，防止神經(jīng)敏化,2012年ESMO臨床實(shí)踐指南,WHO第二階梯藥物的使用存爭(zhēng)議第二階梯藥物療效僅持續(xù)3

17、0-40天，患者將因鎮(zhèn)痛不佳而要轉(zhuǎn)換為第三階梯藥物弱阿片類(lèi)藥物存在“天花板效應(yīng)”建議取消WHO第二階梯鎮(zhèn)痛,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,對(duì)于輕中度疼痛，可考慮以低劑量強(qiáng)阿片類(lèi)藥物替代弱阿片類(lèi)藥物 與非阿片類(lèi)藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛,,推薦,多國(guó)指南均推薦用于癌痛的強(qiáng)阿片類(lèi)藥物如何合理選擇,用藥途徑選擇用藥時(shí)機(jī)選擇

18、不同強(qiáng)阿片類(lèi)藥物定位,第2階梯治療：…作為替代治療，可以選擇低劑量第3階梯阿片類(lèi)藥物 (如嗎啡或羥考酮)，而非選擇可待因或曲馬多,2012年EAPC歐洲治療推薦,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_gu

19、idelines.asp#supportive,強(qiáng)阿片類(lèi)藥物可全程應(yīng)用,輕度疼痛: 如非阿片類(lèi)藥物不能充分控制，應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體需要，加用低劑量強(qiáng)阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛；中度疼痛: 起始即應(yīng)用低劑量強(qiáng)阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛治療，加用或不加用非阿片類(lèi)藥物； 重度疼痛:治療需要立即使用強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，加用或不加用非阿片類(lèi)藥物；,羥考酮:低劑量（每日劑量≤20mg）時(shí)屬于第二階梯藥物，單次劑量小于等于10毫克

20、 嗎啡：低劑量（每日劑量≤30mg）時(shí)屬于第二階梯藥物，單次劑量小于等于15毫克 Lancet O

21、ncol 2012; 13: e58–68,EAPC關(guān)于阿片類(lèi)藥物低劑量的標(biāo)準(zhǔn),阿片類(lèi)藥物定位1： 不推薦長(zhǎng)期使用即釋嗎啡,NCCN成人癌痛指南指出：24小時(shí)劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來(lái)控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應(yīng)更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時(shí)滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量,配角搶?xiě)蜃?/p>

22、主角,,,影響因素較多，不易掌控，如：個(gè)體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響,NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會(huì)加速芬太尼貼劑的釋放,不作為首選只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線)緩慢起效不易調(diào)整劑量,芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過(guò)敏—紅、腫、癢需要標(biāo)記時(shí)間,阿片類(lèi)藥物定位2： 不推薦首選使用芬太尼貼劑,芬太尼貼劑只能用于“阿片類(lèi)藥物耐受”的

23、情況，對(duì)不能口服者可作為首選阿片類(lèi)藥物耐受的定義：口服嗎啡日劑量≥60mg/日，或口服羥考酮：≥30mg/日，或其它劑量相當(dāng)?shù)陌⑵?lèi)藥物，至少一周或更長(zhǎng)時(shí)間FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl

24、transdermal skin patches for pain control. Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl.

25、,1. 芬太尼透皮貼劑英文說(shuō)明書(shū) 2. Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼貼劑說(shuō)明書(shū)的自我定位,阿片類(lèi)藥物定位2： 不推薦首選使用芬太尼貼劑,阿片類(lèi)藥物消耗量排序：中美差距很大,美國(guó),中國(guó),五代嗎啡的發(fā)展史,第一代(1805年):嗎啡單體,極不穩(wěn)定第二代(1874年):醋酸嗎啡,穩(wěn)定性差第三代(1914年):酒石酸嗎啡,穩(wěn)定性較差第四代

26、(1934年):鹽酸嗎啡,穩(wěn)定性提高,但仍不夠理想.鹽酸嗎啡緩釋片,因阿片受體與鹽酸嗎啡結(jié)合力欠佳,導(dǎo)致療效降低第五代(1941年):硫酸嗎啡，穩(wěn)定性最高，代表藥物硫酸嗎啡緩釋片，阿片受體與硫酸嗎啡進(jìn)行高親和力結(jié)合,導(dǎo)致效果增強(qiáng)。對(duì)頑固性惡心、嘔吐，吞咽困難或意識(shí)減退等不能口服的患者，硫酸嗎啡緩釋片還能直腸給藥,腫瘤患者最佳止痛藥物與方法　2010 李曉梅,羥考酮緩釋片治療中重度癌痛獲得多國(guó)指南推薦,,,,指南推薦奧羥考酮緩釋片

27、用于中重度疼痛治療,羥考酮與阿片受體作用特點(diǎn),Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,與嗎啡，芬太尼相比，羥考酮對(duì)κ受體親和力更強(qiáng)， 而κ受體與內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛相關(guān),羥考酮無(wú)免疫抑制作用,強(qiáng)阿片藥物能有效控制疼痛，減少應(yīng)激，但也有文獻(xiàn)記錄部分阿片藥物本身會(huì)影響免疫系統(tǒng)功能。研究總結(jié)了不同的阿片類(lèi)藥物用于動(dòng)物和人體的免疫抑制作用。,備注：+

28、+++，免疫抑制程度高；—, 無(wú)免疫抑制作用；ND，未測(cè)定。證據(jù)級(jí)別：Ia:證據(jù)來(lái)自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析；Ib:證據(jù)來(lái)自至少1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或者特定產(chǎn)品的產(chǎn)品特性概要（SmPC）；Ⅱa:證據(jù)來(lái)自至少1項(xiàng)設(shè)計(jì)完好的（非隨機(jī)）,羥考酮不會(huì)引起痛覺(jué)過(guò)敏,臨床數(shù)據(jù)表明，患者使用阿片類(lèi)藥物后可能對(duì)疼痛刺激更加敏感，從而發(fā)生痛覺(jué)敏化1，如芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、氫嗎啡酮均有文獻(xiàn)提及可誘發(fā)痛覺(jué)敏化2。但是目前沒(méi)有文獻(xiàn)提及羥考酮會(huì)誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)

29、敏。在Olesen A.等3的研究中，通過(guò)在健康志愿者的食道內(nèi)注入辣椒素,模擬痛覺(jué)過(guò)敏模型，在給予羥考酮、嗎啡、安慰劑后，分別對(duì)皮膚、肌肉、食道三個(gè)部位的疼痛刺激進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，羥考酮較嗎啡能明顯減輕痛覺(jué)過(guò)敏健康志愿者的皮膚、肌肉、食道的疼痛強(qiáng)度。,1. Wu CL and Raja NS. Lancet. 2011; 377(9784): 2215-2225.2.Angst MS and Clark JD. Anesthesi