藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

1、解熱鎮(zhèn)痛藥的作用：,解熱 --使發(fā)熱的體溫降至正常 鎮(zhèn)痛 --對慢性鈍痛有良好的作用 --常見的牙痛、神經(jīng)痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥,,,發(fā)熱病理中樞前列腺素類物質(zhì)合成與釋放，PGE2是已知目前最強(qiáng)的致熱物質(zhì)——發(fā)熱。 內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原被各種刺激因子刺激后釋放出來——發(fā)熱。 解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細(xì)胞受外源性致熱原刺激的激活，或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原。,在組織損傷、

2、局部發(fā)炎或過敏時(shí)，釋放組氨、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素等致痛物質(zhì)——前列腺素能增強(qiáng)這些物質(zhì)的致痛作用。 解熱鎮(zhèn)痛藥選擇性抑制了中樞花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，阻斷了前列腺素的合成，從而達(dá)到解熱鎮(zhèn)痛的目的。,致痛病理,,,,,,,磷脂酶PLA2,花生四烯酸AA,,環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2,環(huán)氧酶cox,,,NSAIDs,,,TXA2合成酶抑制劑,TXA2,,,,,,,（血管通透性，白細(xì)胞趨化性）,,,,PGI2,（血管舒張劑；通透性增加）,(

3、血小板凝聚，血栓形成;),,,,PGE2,（發(fā)熱、致痛、痛敏感）,,,,PGF2,（支氣管、血管收縮劑）,,脂氧酶,LTS,,膜磷脂,,,PGI2合成酶,作用靶點(diǎn)：,花生四烯酸環(huán)氧酶 抑制前列腺素的生物合成,解熱鎮(zhèn)痛藥能代替鎮(zhèn)痛藥使用嗎？,解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥的比較:,作用部位 外周 中樞 作用靶點(diǎn) 環(huán)氧酶 阿片受體 --不能代替嗎啡類使用 --它只對鈍痛有良好的作用 --無成癮性

4、,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：水楊酸類、苯胺類和吡唑酮類。,阿司匹林（Aspirin）,發(fā)現(xiàn)—早期歷史,公元前15世紀(jì)，人們知道咀嚼柳樹可以減輕疼痛 1838年，德國人提取出水楊酸 1860年，法國人Kolbe首次合成水楊酸 1899年，Bayer,Hoffmann得到aspirin。,,合成,雜質(zhì) Salicylic Acid：,未反應(yīng)的原料 產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生 檢查法 --與鐵鹽產(chǎn)生紫堇色,過敏性雜質(zhì),合成時(shí)可能含有的乙酰水楊酸酐

5、副產(chǎn)物 --可引起過敏反應(yīng)。 含量不超過0.003%時(shí)無影響,還有一些雜質(zhì)：原料水楊酸中可能帶入脫羧產(chǎn)物苯酚和水楊酸苯酯，在反應(yīng)過程中可能生成不溶于碳酸鈉的乙酸苯酯、乙酰水楊酸苯酯：,作用,百年來的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥 現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、 關(guān)節(jié)痛、急性或慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等,老藥新用途:,1971年，倫敦皇家外科醫(yī)學(xué)會的約翰·文（John R.Vane）在研究中發(fā)現(xiàn)

6、，阿司匹林能抑制誘發(fā)心臟病和中風(fēng)的血液凝塊的形成。約翰·文因此而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。,1989年，哈佛大學(xué)的一項(xiàng)研究證明，每天服用一片阿司匹林能使心臟病患者的發(fā)作率大大下降。同時(shí)，阿司匹林也有助于防止血栓癥和中風(fēng)。隨后，哈佛大學(xué)對14萬病人的阿司匹林臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了宏觀分析并得出結(jié)論：如果70歲以下有患心臟病危險(xiǎn)的人若能經(jīng)常服用阿司匹林，全球死于心臟病的人數(shù)每年將減少10萬。1992年，波士頓大學(xué)的研究則表明：服用阿司匹林會使結(jié)

7、腸癌的發(fā)生率減少30%~50%。,作用靶點(diǎn),不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 --具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用,不良反應(yīng) 對胃粘膜有刺激作用 可引起胃及十二指腸出血等癥 --游離羧酸的存在 --將阿司匹林制成前藥（鹽、酯或酰胺） 抑制PGs對胃粘膜的保護(hù)作用。胃潰瘍及有胃潰瘍病史者禁用。,凝血障礙：一般劑量可使出血時(shí)間延長，大劑量長期服用抑制凝血酶原，延長凝血酶原

8、時(shí)間，造成出血傾向.手術(shù)前一周停藥，產(chǎn)婦臨產(chǎn)前停用。 過敏反應(yīng)：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，過敏性休克。某些哮喘患者服用該類后可誘發(fā)哮喘，稱為阿司匹林哮喘。,,,氟苯柳作用時(shí)間長、胃腸道副反應(yīng)少；賴氨匹林水溶性增大，可供注射用已避免胃腸道副反應(yīng)；撲炎痛是阿司匹林與撲熱息痛形成的酯，具有協(xié)同作用，副反應(yīng)較小。,結(jié)構(gòu)修飾,構(gòu)效關(guān)系：,水楊酸陰離子是活行的必要結(jié)構(gòu)，如酸性降低，抗炎活性減少 羧基與羥基的位置若從鄰位移到間位或?qū)ξ唬墒够钚韵?/p>

9、,乙酰苯胺類,對乙酰氨基酚 Paracetamol,N-（4-羥基苯基）乙酰胺,發(fā)現(xiàn),1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺--具有很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱“退熱冰”在臨床上使用--其毒性太大，可導(dǎo)致高鐵血紅蛋白和黃疸,1887年其衍生物非那西丁用于臨床 70年代發(fā)現(xiàn)非那西丁對腎有持續(xù)性毒性并可導(dǎo)致胃癌和對視網(wǎng)膜有毒性，被各國陸續(xù)廢棄使用,1893年上市 Paracetamol 良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，毒性低于非那西丁,上市50年后發(fā)現(xiàn)

10、Paracetamol是非那西丁和乙酰苯胺 的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物，在非那西丁被撤消后成為主要用藥,解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢持久；臨床用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，抗炎、抗風(fēng)濕作用弱，無實(shí)際療效。治療量，不良反應(yīng)少，對胃腸道無刺激性，也不引起凝血障礙，偶見過敏反應(yīng)。長期應(yīng)用引起腎損害及藥物依賴。 應(yīng)用：主要用于解熱及不能耐受阿斯匹林的疼痛患者。對阿司匹林過敏者，可用撲熱息痛,與Aspirin比較,撲熱息痛的合成方法：,拼合衍生藥物貝諾酯（

11、撲炎痛）Benorilate,第二節(jié) 非甾體抗炎藥Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,,（NSAIDS）,水楊酸類 胃腸道刺激、對凝血和造血系統(tǒng)有嚴(yán)重不良反應(yīng)等。 甾體類抗炎藥 40年代，糖皮質(zhì)激素，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，副作用嚴(yán)重 非甾體抗炎藥 60年代，結(jié)構(gòu)簡單，安全性好,炎癥機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制--主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等,抗炎藥物的作用：治療膠原組織疾病，

12、如風(fēng)濕、類風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等,重點(diǎn)學(xué)習(xí)藥物,吡唑酮類 --羥布宗鄰氨基苯甲酸類 --甲芬那酸吲哚乙酸類 --吲哚美辛芳基烷酸類 --布洛芬其它類 --吡羅昔康,,羥布宗羥基保泰松,4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,,發(fā)現(xiàn)過程,1884年德國化學(xué)家Ludury Knorr合成安替比林--研究奎寧類似物的過程中偶

13、然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物 在安替比林分子中引入二甲胺基，合成了氨基比林--受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)--解熱鎮(zhèn)痛比安替比林優(yōu)，但作用稍慢，都可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥，被淘汰 引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉得到安乃近--毒性較低，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥,1946年合成3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松--解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng)--關(guān)節(jié)炎治療的一大突破，但毒性仍較大 1961年發(fā)現(xiàn)保泰松體內(nèi)代謝物羥基保泰

14、松（羥布宗）--具有消炎、抗風(fēng)濕作用--毒性低、副作用小,發(fā)現(xiàn)小結(jié),甲酚那酸,N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸,發(fā)現(xiàn),以生物電子等排體原理設(shè)計(jì) --以氮原子取代水楊酸中氧原子的衍生物 --較水楊酸類藥物并無明顯的優(yōu)點(diǎn),結(jié)構(gòu)特點(diǎn),苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面 --由于位阻 --可能更適合于抗炎藥物的要求 N若以O(shè)、S、CH2、SO2、NCH3置換，活性降低， 氨基移到苯環(huán)的對位和間位，與水楊酸結(jié)

15、構(gòu)相似性 降低，活性消失,,同類藥物：,吲哚美辛,1-對氯苯甲?；?2-甲基-5-甲氧基吲哚-3-乙酸,消炎痛,生物電子等排體,發(fā)現(xiàn)：,5-HT為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)，5-HT的體內(nèi)來源與色氨酸有關(guān)，發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)色氨酸代謝水平較高。 對吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究，從約300多個(gè)吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)吲哚美辛。,作用機(jī)理：不是對抗5-羥色胺，而是抑制前列腺素的生物合成,作用,強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥 --約為保泰松的25倍 -

16、-解熱作用強(qiáng)于阿司匹林和對乙酰氨基酚 --鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的10倍 治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 毒副作用較嚴(yán)重,布洛芬,2-（4-異丁基苯基）丙酸,,消炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)而副作用小，對肝臟、腎及造血系統(tǒng)無明顯副作用，胃腸道副作用小是其優(yōu)點(diǎn)，適用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,發(fā)現(xiàn)過程,在研究某些植物生長激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用 芳烷酸類化合物中，苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)，抗炎作用增強(qiáng) --4

17、-異丁基苯乙酸首先用于臨床，但大劑量時(shí)可使谷草轉(zhuǎn)氨酶增高 在乙酸基的α-碳上引入甲基得4- 異丁基α-甲基苯乙酸（布洛芬） --消炎作用增強(qiáng)，毒性降低,構(gòu)效關(guān)系,芳基丙酸類鎮(zhèn)痛抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系,芳基丙酸類抗炎藥的結(jié)構(gòu),合成路線：,Darzens反應(yīng)機(jī)理：,另外合成方法：,,另外合成方法：,萘普生,（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,臨床上用S -（+）異構(gòu)體，在抑制PG生物合成方面，它是阿司匹林的12倍；保泰松的10倍

18、；布洛芬的3~4倍；但比吲哚美辛低約300倍。,構(gòu)效關(guān)系： 6-位甲氧基若移至其它位置，抗炎作用減弱 若以較小的基團(tuán)Cl, CH3, F2CHO等取代甲氧基仍保留其抗炎活性；若以較大基團(tuán)取代則活性降低 羧基如以醇、酮取代，抗炎作用仍保留,萘丁美酮，是一個(gè)非酸性的非甾體抗炎藥，具有酮型結(jié)構(gòu)，胃腸道副反應(yīng)最小，是一個(gè)長效藥物。在體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而激活，在關(guān)節(jié)中有效的抑制PG的合成，從某種意義上說萘丁美酮是一前體藥物。

19、,萘普生的合成路線：,雙氯芬酸鈉2-[（2，6）-二氯苯基）氨基]苯乙酸鈉,1974年首次在日本上市，鎮(zhèn)痛作用為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；解熱作用是吲哚美辛的兩倍，阿司匹林的350倍。,作用機(jī)制：1、抑制環(huán)氧酶，導(dǎo)致前列腺素和血小板生成的減少，2、抑制脂氧酶，抑制白三烯的生成，3、抑制花生四烯酸的釋放和刺激花生四烯酸的再攝入。,兩個(gè)氯原子使得兩個(gè)苯環(huán)非共平面，有利于與環(huán)氧酶活性部分結(jié)合。,合成方法：,另外合成方法：,昔康類藥

20、物（Oxicams）,R1為甲基時(shí)，活性最強(qiáng) R可以是芳核或芳雜環(huán) 多顯酸性 2-吡啶用2-噻唑代替，得舒多昔康，抗炎作用較吲哚美辛強(qiáng)，且胃腸道耐受性好 還有伊索昔康，噻吩昔康，美洛昔康,1,2-苯并噻嗪類,吡羅昔康Piroxicam,2-甲基-4-羥基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,本品能抑制白細(xì)胞向炎癥部位遷移和抑制細(xì)胞中溶酶體酶的釋放，也能抑制COX的活性，抑制PG的

21、合成 長效抗風(fēng)濕，劑量小，療效顯著，起效迅速且持久，耐受性較好，副作用小等特點(diǎn)。 本品是第一個(gè)在臨床上使用的長效抗風(fēng)濕藥，一次/日，適于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等,以非甾體類抗炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDS)為代表的解熱鎮(zhèn)痛藥是臨床應(yīng)用最多，最廣泛的一類藥物。自從1897年德國的拜耳公司首次合成出第一個(gè)NSAIDS藥物阿司匹林以來，NSAIDS的研制迅速發(fā)展。1971年V

22、ane報(bào)道NSAIDS主要通過抑制環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase, COX)而阻斷前列腺素合成過程實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。這一重大理論的提出極大地推進(jìn)了NSAIDS的發(fā)展進(jìn)程。,選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑,其后的二十年，涌現(xiàn)出一大批療效確切的NSAIDS，如吲哚美辛，消炎痛，布洛芬、萘普生等。但長期大量的服用這些藥物，會產(chǎn)生一些令人生畏的不良反應(yīng)，如胃粘膜損傷，胃出血，胃穿孔、腎功能損害和血凝障礙等。 長期以來，人們一直認(rèn)為N

23、SAIDS與這些副反應(yīng)是密不可分的。直到20世紀(jì)90年代，這種觀點(diǎn)才得以改變，Needleman實(shí)驗(yàn)室研究人員發(fā)現(xiàn)人體中有兩種不同的COX異構(gòu)體，即COX-1(組成型)和COX-2(誘導(dǎo)型) 。1990年，Vane指出NSAIDS的有效治療作用源于其對COX-2的抑制，而不良反應(yīng)歸于對COX-1的抑制。因此，20世紀(jì)90年代以來，尋找COX-2選擇性抑制劑已成為非甾體類抗炎藥研究的熱點(diǎn)和前沿。,傳統(tǒng)的NSAIDS選擇性差，對COX-1和

24、COX-2都有抑制作用，有的甚至對COX-1的抑制作用更強(qiáng)，如阿司匹林對COX-1的抑制作用是對COX-2抑制作用的150倍。1995年，Grossman確定了不同非甾體類抗炎藥對COX的抑制活性及選擇性。藥物對COX-2抑制的選擇性越強(qiáng)，解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用越強(qiáng)，誘發(fā)胃潰瘍的作用越弱；相反，對COX-2抑制作用越弱，對COX-1的抑制作用就強(qiáng)，不良反應(yīng)越強(qiáng)。因此，COX-2選擇性抑制劑是非甾體類抗炎藥開發(fā)的新趨向。,選擇性環(huán)氧化酶-

25、2抑制劑,二苯基取代環(huán)類甲磺酰苯胺類二叔丁基取代苯酚類,二芳基取代環(huán)類,塞利昔布Celecoxib,羅非昔布Rofecoxib,依托昔布Etoricoxib,甲磺酰苯胺類,尼美舒利Nimesulide,T614,二叔丁基取代苯酚類,BF-389,PD-138387,結(jié)構(gòu)特征是鄰二苯基取代雜環(huán)，其中一個(gè)苯環(huán)的對位上連有甲磺?；虬被酋；?，從化學(xué)修飾的角度來看，這些基團(tuán)是呈現(xiàn)對COX-2高選擇性抑制作用的必需結(jié)構(gòu)。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)