9藥物化學講義2010086第十七章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

1、第十七章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,吳振潔wuzj@hotmail.com華廈職業(yè)學院食品藥品安全檢測中心,背景知識,炎癥（inflammation）：具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應為炎癥。 炎癥，就是平時人們所說的“發(fā)炎”，是機體對于刺激的一種防御反應，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。 從炎癥的主要的組織變化可分類如下：（1）變質(zhì)性炎癥。（2）滲出性炎癥（漿液性炎、纖維素性炎、化膿性炎、出血性炎、壞

2、死性炎、卡他性炎）。（3）增生性炎癥。（4）特異性炎癥（結(jié)核、梅毒、麻瘋、淋巴肉芽腫等）。,1、抗炎藥有兩大類（1）一類是甾體抗炎藥，即腎上腺皮質(zhì)所分泌的糖皮質(zhì)激素氫化可的松及其人工合成的衍生物，如醋酸氫化可得松、醋酸地塞米松等。（2）另一類是非甾體抗炎藥，即醫(yī)療實踐中所指的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥等，如阿司匹林等本章所涉及藥物。,2、非甾體抗炎藥：是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥，該類藥物具有抗炎、抗風濕、止痛、退熱和抗凝血等作用。非甾體類抗炎

3、藥是治療類風濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物，此外還用于多種發(fā)熱和各種疼痛癥狀的緩解。每天全世界約有3千萬人使用，每年的處方量達5億。40％使用者年齡超過40歲。,由于非處方藥的增加、人口老齡化，而且認識到不僅應用于類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他類型的關(guān)節(jié)炎；還可治療與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疾病，以及其他類型的疼痛，并且用于結(jié)腸癌、阿爾茨海默病的預防等，因此，非甾體類抗炎藥的用量正在逐年增加。,3、廣義上非甾體抗炎藥分類：（1）解熱鎮(zhèn)痛藥、（2）非甾體抗炎藥

4、（3) 抗痛風藥4、作用機制 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機制相同：抑制了合成前列腺素所需的環(huán)氧酶COX-2,不良反應是，抑制了環(huán)氧酶COX-1造成消化系統(tǒng)影響。,5、前列腺素（PG）（1）存在于動物和人體中的一類不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質(zhì)。最早發(fā)現(xiàn)存在于人的精液中，當時以為這一物質(zhì)是由前列腺釋放的，因而定名為前列腺素。現(xiàn)已證明精液中的前列腺素主要來自精囊，除之全身許多組織細胞都能產(chǎn)生前列腺素。是一種致

5、熱、致痛物質(zhì)。,（2）前列腺素的化學結(jié)構(gòu)是由一個五元環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的20碳不飽和脂肪酸。按其結(jié)構(gòu)，前列腺素分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等類型。不同類型的前列腺素具有不同的功能，如前列腺素E能舒張支氣管平滑肌，降低通氣阻力；而前列腺素F的作用則相反。,（3）前列腺素的半衰期極短（1～2分鐘），除前列腺素I2外，其他的前列腺素經(jīng)肺和肝迅速降解，故前列腺素不像典型的激素那樣，通過循環(huán)影響遠距離靶組織的活動，而是在局部產(chǎn)生和釋放，對

6、產(chǎn)生前列腺素的細胞本身或?qū)︵徑毎纳砘顒影l(fā)揮調(diào)節(jié)作用。,（4）前列腺素對內(nèi)分泌、生殖、消化、血液呼吸、心血管、泌尿和神經(jīng)系統(tǒng)均有作用。由于前列腺素能引起子宮頻率而強烈的收縮，故應用于足月妊娠的引產(chǎn)、人工流產(chǎn)以及避孕等方面，取得了一定的效果。前列腺素治療哮喘、胃腸潰瘍病、休克、高血壓及心血管疾病，可能有一定療效，因而引起人們的重視。,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥,1、解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有退熱和減輕外周慢性鈍痛的藥物。除苯胺類藥物外，大多還具有抗

7、炎、抗風濕作用。 解熱鎮(zhèn)痛類藥物也可選擇性作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，降低其異常興奮性，通過神經(jīng)調(diào)節(jié)使皮膚血管擴張，排汗增加，呼吸加快，增加散熱，同時穩(wěn)定白細胞內(nèi)的溶酶體膜，阻礙白細胞內(nèi)致熱原的釋放，使體溫恢復到正常水平。,2、解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥通過抑制PG的合成，使發(fā)熱患者體溫下降到正常，但不影響正常體溫，緩解中等程度疼痛，對頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛等中等鈍痛效果好,但對外傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效。 3、

8、分類 水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類,（一）、水楊酸類1、1838年從柳樹皮中發(fā)現(xiàn)水楊酸。2、1875年水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛藥和抗炎抗風濕藥3、1898年乙酰水楊酸(阿司匹林)開始代替水楊酸鈉，故又叫醋柳酸。到目前為止，阿司匹林已應用百年，成為西藥史上經(jīng)典藥物之一。,4、乙酰水楊酸的合成(本課程重點介紹的合成) 水楊酸(鄰羥基苯甲酸)+醋酸酐+醋酸，由于分子內(nèi)氫鍵的作用，水楊酸與醋酸酐直接反應需在150～160℃才能

9、生成乙酰水楊酸。,合成反應中加入酸（醋酸或硫酸等）的目的：：主要是破壞氫鍵，水楊酸是一種具有雙官能團的化合物，一個是酚羥基，個是酸酸基。羥基和羧酸基都會發(fā)生酯化，而且還可以形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙?；王セ磻陌l(fā)生。的存在，使反應在較低的溫皮下(90℃)就可以進行，而且可以大大減少副產(chǎn)物 。,5、阿司匹林水解產(chǎn)物---水楊酸的反應（1）水解產(chǎn)物水楊酸的三氯化鐵反應，紫堇色。（2）水解產(chǎn)物水楊酸在堿、光線、高溫和金屬離子作用下可促進其

10、自動氧化，在空氣中可逐漸變?yōu)榈S色、紅棕色至深棕色等一系列的醌型物質(zhì)。是阿司匹林不穩(wěn)定易變色的原因。6、臨床應用 用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、經(jīng)痛、風濕等的解熱鎮(zhèn)痛和抗炎，也用于預防血栓形成。,7、阿司匹林新用途（了解） 目前心內(nèi)科醫(yī)生多指導病人每天服用阿斯匹林75~100毫克，以預防冠心病，而得了心臟病、腦血管病或高血壓等病之后，醫(yī)生多建議服用拜阿司匹林，服用時要求每天一片，且長期服用。 但胃腸道出血是拜

11、阿司匹林長期服用后一個不可克服的副作用，嚴重的造成血流難止，形成了一種新的疾病，個別的還出現(xiàn)了血小板降低的問題，必須停藥。,8、副作用及制劑 Aspirin是弱酸性藥物，在酸性條件下（胃酸中）不易解離，在胃和小腸上部易吸收。 其副作用主要是對胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃及十二指腸出血等癥。 制劑時常做成腸溶片以減少對胃的刺激。 拜阿司匹林是德國產(chǎn)的阿司匹林，是腸溶片劑，對胃腸道副作用小。但是拜阿司匹林也可引

12、起胃酸分泌增多，胃酸分泌增多會對胃黏膜有損害，因此推薦在晚飯后1小時服用。而普通阿司匹林可以和飯一起吃。,（二）、苯胺類1、1875年發(fā)現(xiàn)苯胺有強的解熱鎮(zhèn)痛作用，但副作用是破化血紅素產(chǎn)生高鐵血紅蛋白而無藥用價值。2、代表藥物—對乙酰氨基酚（撲熱息痛），是適合對阿司匹林過敏患者使用的解熱鎮(zhèn)痛藥。但易引起肝壞死，不可大量使用。,（三）、吡唑類1、分為5-吡唑類和3，5-吡唑二酮兩類。2、代表藥物—安乃近，解熱鎮(zhèn)痛作用迅速，溶于水，可

13、做成注射液，對難以控制的高熱有效。一般不作首選用藥，僅在急性高熱、病情急重，又無其他有效解熱藥可用的情況下用于緊急退熱。,3、安乃近的化學結(jié)構(gòu) 為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物。,4、不良反應： 20世紀20年代開始作為解熱鎮(zhèn)痛藥用于臨床。70年代本品所致嚴重不良反應引起臨床廣泛關(guān)注，陸續(xù)報道指出安乃近臨床應用有引發(fā)致命性粒細胞減少癥的危險，據(jù)此美國1977年停止該產(chǎn)品多種劑型的臨床應用 。 安乃近僅限于其

14、他解熱鎮(zhèn)痛藥無效的患者短期應用，必須連續(xù)一周以上應用時，務必加強血象監(jiān)護。至于藥物引起的不良反應是因人而言，這與每個人的個體差異有關(guān)，輕者僅皮膚出現(xiàn)了點點紅的水疹之類的東西，我們稱之為皮疹，重者可以危及生命。,第二章 非甾體抗炎藥,大體來講：解熱鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥的區(qū)別是前者解熱鎮(zhèn)痛效果好，抗炎作用差，后者是抗炎作用好，解熱鎮(zhèn)痛作用差。 非甾體抗炎藥的分類 3、5-吡唑烷二酮類 鄰氨基苯甲酸類 芳基烷酸類

15、 1、2-苯并噻嗪類 其他類,一、3、5-吡唑烷二酮類1、 本類藥物的抗炎作用于化合物的酸性有關(guān)，3，5位的2個羰基增強了4位氫原子的酸性。4位氫原子用甲基取代后，活性消失。2、代表藥物—羥布宗（羥基保泰松），用于治療痛風、風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎等。,二、鄰氨基苯甲酸類1、 又叫滅酸類藥物，是將水楊酸的羥基用氨基取代的衍生物。2、代表藥物—氯酚那酸，別名抗風濕靈，用于治療風濕性、類風濕性關(guān)節(jié)炎等。,三、芳基烷酸類

16、（一）芳基乙酸類：代表藥物—雙氯酚酸鈉（雙氯滅痛），強效消炎鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的40倍，解熱鎮(zhèn)痛是吲哚美的2倍。（二）芳基丙酸類：代表藥物—布洛芬 在4-異丁基苯乙酸的乙?；?碳原子上引進甲基而得。解熱鎮(zhèn)痛和消炎作用均大于阿司匹林。,四、1，2-苯并噻嗪類 又叫昔康類藥物，該類藥物都含有烯醇式結(jié)構(gòu)，多顯酸性，代表藥物—吡羅昔康。 療效特點是(1)抗炎活性比保泰松等強，類似吲哚美辛；(2)鎮(zhèn)痛作用比布洛芬

17、等強，類似阿司匹林；(3)治療骨關(guān)節(jié)炎等時副作用比較輕。,五、其他類(選擇性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑） 環(huán)氧合酶COX-2是一個誘導酶，當受到外來刺激時，活性增高，使炎癥組織的前列腺素合成增加，造成炎癥。 代表藥物—塞來昔布，其對COX-2的抑制作用是對COX-1的400倍。,第三節(jié) 抗痛風藥,痛風是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病，表現(xiàn)為高尿酸血癥，尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出結(jié)晶。急性發(fā)作時，尿酸鹽微結(jié)晶沉積

18、于關(guān)節(jié)而引起局部粒細胞浸潤及炎癥反應。 正常情況下，體內(nèi)的尿酸大約有1200毫克，每天新生成約600毫克，同時排泄掉600毫克，處于平衡狀態(tài)。,如果體內(nèi)產(chǎn)生過多來不及排泄或者尿酸排泄機制退化，則體內(nèi)尿酸潴留過多，當血液尿酸濃度大于7毫克/分升，是人體體液變酸，影響人體細胞的正常功能，長期置之不理將會引發(fā)痛風。另外過于疲勞或是休息不足亦可導致代謝相對遲緩導致痛風發(fā)病。,第三節(jié) 抗痛風藥,通常的非甾體抗炎藥只能緩解痛風的疼痛癥狀

19、（治標），只有抗痛風藥才具有除去病因的作用（治本）。 該類藥物可分成三類：1、抗痛風發(fā)作藥2、尿酸排泄劑3、尿酸合成阻斷劑,一、抗痛風發(fā)作藥 主要作用是減輕急性痛風發(fā)作引起的炎癥反應和消除痛風的疼痛。首選藥—抗腫瘤藥的秋水仙堿。對急性痛風性關(guān)節(jié)炎有選擇性的消炎作用，但對一般性的疼痛、炎癥及慢性痛風無效，毒性大，胃腸道反應是嚴重中毒的癥狀，此時應立即停藥。,二、尿酸排泄劑1、抑制尿酸鹽在腎小管的重吸收，使尿酸的排

20、泄增加，防止尿酸鹽結(jié)晶的沉積，減少關(guān)節(jié)損傷，并促進已結(jié)晶的尿酸鹽溶解。2、代表藥物—丙磺舒（又名羧苯磺胺） 口服吸收完全，大部分通過腎近曲小管主動分泌而排泄，因脂溶性大，易被再吸收，故排泄較慢。本藥競爭性抑制腎小管對有機酸的轉(zhuǎn)運，抑制腎小管對尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治療慢性痛風。因無鎮(zhèn)痛及消炎作用，故不適用于急性痛風。,3、丙磺舒的化學結(jié)構(gòu)與副作用等(1)胃腸道癥狀如惡心或嘔吐等 (2)能促進腎結(jié)石形成，應保證

21、尿pH值≥6.5。大量飲水并同服堿化尿液的藥物，以防腎結(jié)石。 【禁忌】1.對本品及磺胺類藥過敏者。2.腎功能不全者等。均不宜使用本品，因可引起急性腎病。,三、尿酸合成阻斷劑1、機制：抑制黃嘌呤氧化酶，使黃嘌呤合成尿酸減少，降低血中尿酸濃度。2、代表藥物—別嘌醇，用于治療痛風，痛風性腎病。,四、尿酸高（痛風）需要控制的飲食*：1、長期服用一些抗核酸氧化的物質(zhì)，比如說蝦青素、花青素之類。通過防止細胞內(nèi)核酸的氧化分解。做好了這條就可

22、以減少80%的內(nèi)源性嘌呤的產(chǎn)生。2、控制飲食：如動物內(nèi)臟（骨髓、大腸等含嘌呤高） 如菠菜； 菠菜等植物富含草酸，容易導致高草酸尿成倍增長，使得尿酸急增，加重腎臟負擔。如海鮮、貝殼類水產(chǎn)等： 龍蝦、蟹、牡蠣等海鮮、貝殼類水產(chǎn)，綠藻類。因為這些食物富含多糖，高蛋白質(zhì)等，這些會加重腎臟分解的負擔，尿酸增高（雖然其中一些水產(chǎn)品中含有蝦青素）。,3、蝦青素（英文astaxanthin,在港臺地區(qū)又稱為蝦紅素）蝦青素，是從河螯蝦外殼，牡蠣和鮭魚中

23、發(fā)現(xiàn)的一種紅色類胡蘿卜素。 天然界蝦青素是由藻類、細菌和浮游植物物產(chǎn)生的。一些水生物種，包括蝦、蟹在內(nèi)的甲殼類動物都食用這些藻類和浮游生物，然后把這種色素儲存在殼中，于是它們的外表呈現(xiàn)紅色。這些貝殼類動物又被魚（三文魚、鱒魚、加利魚）和鳥（火烈鳥，朱鷺）捕食，然后把色素儲存在皮膚和脂肪組織中。這就是三文魚和其他一些動物呈現(xiàn)紅色的原因。天然紅芯鴨蛋的紅色成分也是天然蝦青素。,蝦青素化學結(jié)構(gòu)類似于 β - 胡蘿卜素【我們已學過了

24、β - 胡蘿卜素是維生素A原】 是迄今為止人類發(fā)現(xiàn)自然界最強的抗氧化劑，其抗氧化活性遠遠超過現(xiàn)有的抗氧化劑。其清除自由基的能力是天然VE的1000倍，天然 β - 胡蘿卜素的10倍 。,人工合成蝦青素的穩(wěn)定性和抗氧化活性亦比天然蝦青素低 ．由于蝦青素分子兩端的羥基（-OH)可以被酯化倒致其穩(wěn)定性不一樣，天然蝦青素90%以上酯化形式存在，因此較穩(wěn)定，合成蝦青素以游離態(tài)存在，因此穩(wěn)定性不一樣，合成蝦青素必須要進行包埋才能穩(wěn)定。由于兩端的羥基

25、（-OH)旋光性原因，蝦青素具有3S-3 ‘S、3R-3’ S、3R-3‘R（也稱為左旋、消旋、右旋）這3種 異構(gòu)型態(tài)，其中人工合成蝦青素為3種結(jié)構(gòu)蝦青素的混合物（左旋占25%、右旋占25%，消旋50%左右），極少抗氧化活性，只有藻源的蝦青素是100%左旋（3S-3 ’S）結(jié)構(gòu)，具有最強的生物學活性 。,利用化學手段合成蝦青素時將不可避免的引入雜質(zhì)化學物質(zhì)，將降低其生物利用安全性 ．因此，不能用在人類市場。 如美國食品與藥物管理局(F

26、DA)已禁止化學合成的蝦青素進入保健食品市場．目前，蝦青素的生產(chǎn)一般傾向于開發(fā)天然蝦青素的生物來源，并由此進行大規(guī)模生產(chǎn)。目前有能力商業(yè)化養(yǎng)殖雨生紅球藻生產(chǎn)天然蝦青素的只有5個國家的7家公司（日本FUJI化學集團、YAMAHA集團、Biogenic公司、美國Cyanotech公司、中國荊州市天然蝦青素有限公司、印度Bioprex公司、以色列Algatech公司），雨生紅球藻被公認為自然界中生產(chǎn)天然蝦青素的最好生物，因此，利用這種微藻提取