06藥物化學(xué)第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

1、第六章　解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥antipyretic analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory agents,人民衛(wèi)生出版社,,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesics,,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥（Antipyretic Analgesics）,,解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至正常，但對(duì)正常人的體溫沒(méi)有影響。該類藥物對(duì)頭

2、痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛效果較好，而對(duì)創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無(wú)效。,,,,苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥,吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥,,一、水楊酸類,,,植物來(lái)源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水

3、楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。 水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對(duì)胃腸道的刺激仍比較大，因此，對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。,,一、水楊酸類,,,1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。

4、阿司匹林呈弱酸性（pKa），解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，副作用相對(duì)較小，但若大劑量或長(zhǎng)期使用時(shí)仍對(duì)胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。 在水楊酸結(jié)構(gòu)中，羧酸基團(tuán)是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團(tuán)，也是引起胃腸道刺激的主要官能團(tuán)，降低羧酸的酸性，例如，制成水楊酰胺,也保留鎮(zhèn)痛作用，且對(duì)胃腸道幾乎無(wú)刺激性，但抗炎作用也基本消失。將二分子水楊酸進(jìn)行分子間酯化，得到雙水楊酸酯,口服后在胃中不分解，而在腸道的堿性條件下逐漸分解成兩分子水楊酸

5、，因而幾乎無(wú)胃腸道的副作用。為了減小阿司匹林的副作用，采用前藥原理和拼合原理，將阿司匹林的羧基和對(duì)乙酰氨基酚的羥基進(jìn)行縮合，得到貝諾酯--撲炎痛，口服對(duì)胃無(wú)刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來(lái)的兩個(gè)藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，這種前藥又稱為協(xié)同前藥（Mutual Prodrug）。貝諾酯的副作用較小，適合老人和兒童使用。,,一、水楊酸類,,,在水楊酸的5-位引入芳香環(huán)，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）

6、,其抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強(qiáng)4倍，體內(nèi)的維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8~12h，胃腸道的刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎，手術(shù)后或癌癥引發(fā)的疼痛的治療。 利用水楊酸和阿司匹林中羧基的酸性，將它們制成鹽的形式，如阿司匹林鋁,水楊酸膽堿，賴氨匹林)等。水楊酸膽堿的解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃腸道的副作用較??；賴氨匹林的吸收良好，對(duì)胃腸道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射劑使用。,,,阿司匹林作用機(jī)制,,,二、水楊酸

7、類,,,阿司匹林的合成,,阿司匹林的合成中雜質(zhì),,阿司匹林化學(xué)穩(wěn)定性,,阿司匹林的代謝,,阿司匹林的作用,,本品具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。本品是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙?；苁弓h(huán)氧合酶活動(dòng)中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。本品對(duì)血小板有特

8、異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。,,,二、苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,,,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，易引起虛脫，長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致貧血。后退出了使用。苯胺在體內(nèi)代謝得對(duì)氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但

9、毒性仍較大。以后試驗(yàn)了很多對(duì)氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，Phenacetin曾廣泛用于臨床。在上一個(gè)世紀(jì)中期，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用Phenacetin，對(duì)腎臟及膀胱有致癌作用，對(duì)血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國(guó)先后廢除使用。我國(guó)在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。,,,二、苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,,,對(duì)氨基酚的衍生物是對(duì)乙酰氨基酚（Parace

10、tamol），其作用與Phenacetin類似，上市時(shí)間也相差無(wú)幾，但直到1949年發(fā)現(xiàn)Paracetamol是Phenacetin的活性代謝物后，才得到廣泛的使用?，F(xiàn)是在苯胺類藥物中使用最多的一個(gè)，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。,,對(duì)乙酰氨基酚的化學(xué)穩(wěn)定性,,對(duì)乙酰氨基酚為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶。本品具酰胺結(jié)構(gòu)，不易水解。水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH 6時(shí)最為穩(wěn)定，其半衰期為21.8年（25℃）。,,,,對(duì)乙酰氨基酚

11、的代謝化學(xué),,,對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué),,,對(duì)乙酰氨基酚的代謝化學(xué),,Paracetamol在肝臟代謝，攝入量的55%~75%與葡萄糖醛酸軛合，20%~24%與硫酸軛合，少量生成有害肝細(xì)胞的N-羥基乙酰氨基酚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性代謝物N-乙?；鶃啺孵?，再與內(nèi)源性的谷胱甘肽軛合生成相應(yīng)的結(jié)合物失活，最后經(jīng)腎臟排泄。 如過(guò)量服用Paracetamol，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質(zhì)形成共價(jià)加成物，導(dǎo)致肝

12、壞死。此時(shí)，可服用解毒藥N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）來(lái)對(duì)抗。N-乙酰半胱氨酸的作用類似谷胱甘肽，可與活性代謝物軛合，使之失活。軛合物溶于水，可從腎臟排除。,,三、吡唑酮類,,安替比林 氨替比林 安乃近 異丙安替比林,,在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年應(yīng)用于臨床。以3-吡唑

13、酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán)4位上取代基的改變，找到了一些強(qiáng)效的解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。,,三、吡唑酮類,,Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對(duì)胃無(wú)刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國(guó)已于1982年予以淘汰。 為了增加Aminopyrine的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入

14、水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（Metamizole Sodium，Analgin），又名羅瓦爾精（Novalgin）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。故Metamizole Sodium不作首選藥，僅在病情危重，其他藥物無(wú)效時(shí)，用于緊急退熱。為了增強(qiáng)這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多3-吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性

15、較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。,,第二節(jié) 非甾類抗炎藥Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,,第二節(jié) 非甾類抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,,,,3,5-吡唑烷二酮類,芳基烷酸類,N-芳基鄰氨基苯甲酸類,,苯并噻唑類,,選擇性COX-2抑制劑,,瑞士科學(xué)家于1946年合成了3,5-吡唑二酮類化合物。3,5-吡唑二酮類化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰

16、基，酸性增強(qiáng)，同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)。1949年發(fā)現(xiàn)保泰松（Phenylbutazone），具有較強(qiáng)的消炎作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。,,保泰松 羥布宗 γ-酮基保泰松,,但保泰松的酸性與阿司匹林相仿，會(huì)產(chǎn)生胃腸道刺激作用，此外，對(duì)肝、腎及血象都有不良影響，還會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。1961年在保泰松的體內(nèi)代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗（

17、Oxyphenbutazone,又名羥基保泰松） 同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且毒副作用較小。在保泰松的另一個(gè)代謝產(chǎn)物γ-羥基保泰松結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行進(jìn)一步氧化，得到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用和利尿酸排泄作用。,,,3,5-吡唑二酮類化合物3,5-位的二羰基增強(qiáng)了４-位氫的酸性，一般認(rèn)為該類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系。羥布宗的pKa為4.5，保泰松為4.4。為了

18、降低3,5-吡唑二酮類化合物的酸性，將４-位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對(duì)胃腸道的刺激作用僅為保泰松的1/10。在結(jié)構(gòu)修飾中，采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗,其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng)，且毒性降低，用于治療各種風(fēng)濕性疾病,琥布宗,非普拉宗,阿雜丙宗,,化學(xué)名：4-丁

19、基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,,1.羥布宗的代謝,,1.羥布宗的合成,,,,此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺

20、乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等,,構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個(gè)苯環(huán)（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。由于鄰位取代基R1的存在，使N-芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個(gè)疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中的N原子若以其電子等排體O、S

21、或CH2置換時(shí)則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個(gè)“尼”字。,,,,化學(xué)名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸 2-[（2，3-dimethylphenyl）amino] benzoic acid,,,甲芬那酸代謝,,,芳基丙酸類,,芳基乙酸類,,1. 吲哚乙酸衍生物,5-羥色胺,色氨酸,,,吲哚美辛是5-羥色胺的衍生物。在20世紀(jì)50年代，研究者考慮到5-羥色胺是炎癥

22、介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍，這引起了人們極大的興趣，接

23、著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。,對(duì)indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或?；〈?，則活性降低。其抗炎活性強(qiáng)度，與其酸性強(qiáng)度成正相關(guān)，酸性強(qiáng)的，抗炎活性較大。在羧基α位引入甲基，其活性無(wú)改變；但α位引入羥基則活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲

24、氨基、乙?；⒎热〈?，這些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性強(qiáng)。2位甲基取代比2位芳環(huán)取代物的活性強(qiáng)。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使N-芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的作用。N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性強(qiáng)，故常用芳酰基取代。N-苯甲?；鶎?duì)位取代基的活性取代順序?yàn)镃l，F(xiàn)，CH3S>CH3SO，SH>CF3 。,,1. 吲哚乙酸衍生物,,舒林酸

25、 齊多美辛Sulindac zidometacin,利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的—N—換成—CH—得到茚類衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體（Z），這可保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥物，它在體外無(wú)效。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。舒林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)，故起效慢，作用持

26、久。具有副作用較輕、耐受性好、長(zhǎng)期服用不易引起腎壞死等特點(diǎn)。 齊多美辛（zidometacin）為indomethacin中氯原子以疊氮基取代的化合物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比indomethacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低。,,1. 吲哚乙酸衍生物,,舒林酸的發(fā)現(xiàn),吲哚美辛具有較強(qiáng)的酸性，對(duì)胃腸道的刺激較大，且對(duì)肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，利用生物電子等排原理，用 -CH= 代替 –N= ,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林

27、酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。舒林酸是一個(gè)前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。因此，舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。,舒林酸的代謝,,,吲哚美辛 lndomethacin,,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)

28、-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,,吲哚美辛合成,,,1. 吲哚乙酸衍生物,,吲哚美辛代謝,,吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系,,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團(tuán)，則抗炎活性消失。 2-位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。因?yàn)榧谆牧Ⅲw作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的結(jié)合。 5-位的甲

29、氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基團(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強(qiáng)。 1-位N-?；萅-烷基化的抗炎活性強(qiáng)，N-芳?；幕钚暂^好。N-芳?；鶎?duì)位取代基對(duì)活性的影響順序?yàn)椋篊l, F, CH3S > CH3SO, SH > CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,,,芳基丙酸類,,芳基乙酸類,,2.其他芳基乙酸藥物,,將Indom

30、etacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲酰基，得到了托美丁鈉（Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全，20~60 min可達(dá)血漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。,,依托度酸（Etodolac）含

31、有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當(dāng)。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對(duì)胃和腎臟的前列腺素的生成沒(méi)有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。,,,,,,,雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium,,2-[( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸鈉2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt,本

32、品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。,,,雙氯滅痛的合成,,本品的作用機(jī)制比較特別，除抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4，這種雙重的抑制作用可以避免由于單純抑制環(huán)氧合酶而導(dǎo)致脂氧合酶活性突增而引起的不良

33、反應(yīng)。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。,,非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無(wú)COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過(guò)代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。 Nabumetone在體內(nèi)對(duì)COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對(duì)胃腸道不良反應(yīng)較低。 Nabumetone原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類的萘普生極為相似。,,具有γ

34、-酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。 Fenbufen也是COX的抑制劑，為長(zhǎng)效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應(yīng)小,,芬布芬的代謝化學(xué),,芳基丙酸類,,,20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對(duì)上述結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)

35、在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)胃腸道刺激性較小，1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對(duì)肝臟有一定毒性。后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。,,芳基丙酸類藥物,,,芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,①Ar為一平面

36、結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子；在羧基的α位有一個(gè)甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用；③在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個(gè)疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個(gè)疏水基團(tuán)可以在羧基的對(duì)位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團(tuán)得到的非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenic

37、 acid）、舒洛芬（suprofen）等，活性均有所加強(qiáng)；④在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對(duì)位引入另一疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如F、Cl等，可以加強(qiáng)抗炎活性。這是因?yàn)殚g位的取代基可以使對(duì)位的疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加強(qiáng) 。,,,芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,芳丙酸類藥物的羧基α-位

38、碳原子為手性碳原子，同一化合物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）異構(gòu)體的活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體的活性是（R）異構(gòu)體的35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體的活性比（R）異構(gòu)體強(qiáng)28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。,,,,,,本品的消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍，胃腸道副作用小，對(duì)肝、胃及造血系統(tǒng)

39、無(wú)明顯副作用。臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見異常。,布洛芬 lbuprofen,2-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid,,布洛芬的合成,,布洛芬的代謝,,萘普生　naproxen,,化學(xué)名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 （aS）-6-methoxy-a-methyl- 2-na

40、phthaleneacetic acid,,,萘普生的代謝,,萘普生的合成,,,三、芳基烷酸類,,1,2-苯并噻嗪類,,昔康類藥物（oxicams），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，R1為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)，而R則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類藥物多顯酸性，其pKa值在4～ 6之間。芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定,,1,2-苯并噻嗪類,,1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類

41、結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀(jì)70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無(wú)羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)較小。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，該類藥物對(duì)COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。,吡羅昔康,舒多昔康,美洛昔康,,1,2-苯并噻嗪類,,代表藥物有吡羅昔康(P

42、iroxicam )、舒多昔康(Sudoxicam )、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長(zhǎng)效藥物。美洛昔康對(duì)環(huán)氧合酶-2（COX-2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h。,噻吩昔康

43、 伊索昔康 安吡昔康,,1,2-苯并噻嗪類,,吡羅昔康 Piroxicam,,2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide。又名炎痛喜康。,A B,,吡

44、羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其他昔康類藥物的pKa值大都在4～6之間，原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構(gòu)，使形式B 較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。,,吡羅昔康的合成,,,,吡羅昔康的代謝,,,選擇性COX-2抑制劑,1.COX-2選擇性抑制劑的分子基礎(chǔ),COX-1和COX-2的活性位點(diǎn)區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。Hawkey對(duì)COX空間結(jié)構(gòu)有一個(gè)簡(jiǎn)明的概括：COX-1與COX-2活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的狹長(zhǎng)疏水通道組成，CO

45、X-1與COX-2都在通道一側(cè)的120位有一個(gè)極性較大、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（Arg）殘基；在通道另一側(cè)的523位，COX-1有一個(gè)異亮氨酸殘基（Ile），COX-2則為纈氨酸殘基（Val）。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁邊留下空隙，稱為側(cè)袋，它可與藥物建立共價(jià)鍵結(jié)合，這種結(jié)合能力是許多藥物對(duì)COX-2選擇性的基礎(chǔ)。COX-2的通道開口不僅要比COX-1稍寬一些，而且在側(cè)袋底部的513位是Arg；而COX-1的51

46、3位是His，所以COX-2通道的末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制劑大多帶一個(gè)含有以磺?；蚧酋０坊鶠閭?cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進(jìn)入口徑稍大、后段略有柔性的COX-2通道，與Arg120形成氫鍵；其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈能伸入Val 523旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價(jià)鍵結(jié)合，對(duì)COX-2產(chǎn)生抑制作用。,,選擇性COX-2抑制劑,COX-1

47、 COX-2,2．二芳基雜環(huán)類COX-2選擇性抑制劑,,選擇性COX-2抑制劑,在90年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制COX-2的兩個(gè)先導(dǎo)化合物Ns-398和Dup697。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到塞來(lái)昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib）。,,選擇性COX-2抑制劑,,塞利西布Celebrex,,塞利西布為一典型的COX-2抑制劑，為根據(jù)其COX酶的特征運(yùn)用現(xiàn)代