20--解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-06

1、第二十章 解 熱 鎮(zhèn) 痛 抗 炎 藥 Antipyretic,analgesic and anti-inflammatory drugs,第一節(jié) 概 述,概念: 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛,且多具有較強(qiáng)抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。非甾體抗炎藥阿司匹林類藥前列腺素抑制藥,一、非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）,阿司匹林具有解熱、鎮(zhèn)

2、痛作用抗炎、抗風(fēng)濕作用共同的作用基礎(chǔ) —— 抑制前列腺素（postglandins,PGs）的生物合成這類藥物不僅臨應(yīng)床用廣泛，且都進(jìn)入家庭，其臨床地位較重要。,二、甾體抗炎藥 （steroidal anti-inflammatory drugs,SAID） 糖皮質(zhì)激素,,由于其特殊抗炎作用，為了與糖皮質(zhì)激素（甾體）抗炎藥區(qū)別，又稱為非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs

3、, NSAIDs）,自膜磷脂生成的各種物質(zhì)及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖,,作用機(jī)理,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用機(jī)制可概括為—— 抑制前列腺素（PG）合成酶，從而抑制PG的生物合成。,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一個五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中，參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。 1. 合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點的提高

4、，使體溫升高。,PGE2,PGF2a,2. PG具有一定的致痛作用，同時還可顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。 3. PG是參與炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)，如：PGE2可使毛細(xì)血管通透性升高；血管擴(kuò)張，并可對抗縮血管物質(zhì)的作用，引起局部充血、水腫和疼痛。,非甾體抗炎藥的共同藥理作用,解熱作用鎮(zhèn)痛作用抗炎作用,1、抗炎作用 特點： 1、除苯胺類外，均有抗炎、抗風(fēng)濕作用。

5、 2、對風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效肯定，但無根治作用，亦不能防止合并癥的發(fā)生。,作用機(jī)制,PG是參與炎癥反應(yīng)的重要活性物質(zhì)，解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制就是抑制環(huán)氧酶（COX-2）的生成，從而抑制PG的合成。 用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,COX-1和COX-2的特性,,,,,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,COX-2的生成過程,膜磷脂,,PLA2,花生四稀酸,,COX-2,PGS↑,損傷性因子及生物因子,,激活,,

6、誘導(dǎo),細(xì)胞因子合成↑（IL、TNF）,,誘導(dǎo),,擴(kuò)張血管、組織水腫、致炎,NSAIDS,,抑制,2、鎮(zhèn)痛作用特點：,中度鎮(zhèn)痛 對嚴(yán)重劇痛及內(nèi)臟絞痛無效 對慢性鈍痛如牙、頭、神經(jīng)、肌肉、月經(jīng)痛等有良效無藥物依賴性，無成癮性,無呼吸抑制作用部位主要在外周，抑制PG合成和釋放,疼痛的產(chǎn)生：,痛刺激（局部組織損傷或發(fā)炎）,,,緩激肽組胺5-HT,,釋放,釋放,PGS,,增敏,,COX,（+）,機(jī)制,,（—）,3、解熱作用

7、 特點： ⑴ 可使發(fā)熱病人的體溫下降，甚至恢復(fù)正常，但對正常人的體溫?zé)o明顯影響。 ⑵不受環(huán)境溫度的影響。,發(fā)熱過程及解熱作用的機(jī)制 （作用部位在中樞）,體溫調(diào)節(jié)中樞（體溫調(diào)定點升高）,前列腺素（PG）,中性粒細(xì)胞或其它細(xì)胞,,,,病原體,內(nèi)毒素及其它,,內(nèi)熱原,,,,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)（下丘腦）,,發(fā)熱（產(chǎn)熱增加）,產(chǎn)生和釋放,進(jìn)入,（可能是白介素1）,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥可以抑制中樞神經(jīng)系

8、統(tǒng)內(nèi)PG合成酶，減少PG合成，使體溫調(diào)定點降至正常，而發(fā)揮解熱作用（散熱增加）。,,合成,戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運(yùn)動內(nèi)分泌腺活動基礎(chǔ)代謝糖類蛋白脂類,不感蒸發(fā)出汗皮膚血流換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)輻射,,,,,,,,,,,,,,,,36,37,38,39,35,產(chǎn)熱,散熱,下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞（有冷敏神經(jīng)原和熱敏神經(jīng)原）感受溫度的刺激，調(diào)節(jié)產(chǎn)熱過程和散熱過程，維持體溫的恒定。,正常情況下,,,發(fā)熱情況下,,發(fā)熱是機(jī)體的防御

9、反應(yīng)，熱型是診斷疾病的重要依據(jù)。 應(yīng)用解熱藥應(yīng)注意： 1.對熱度過高和持久發(fā)熱者可使用解熱藥。 2.不可用量過大，尤其是對老人和小兒 。 3.解熱藥的應(yīng)用是對癥治療，應(yīng)結(jié)合病因進(jìn)行治療。,注 意,一、水楊酸類：乙酰水楊酸（阿司匹林）二、苯胺類：對乙酰氨基酚、非那西丁三、吲哚基和茚基乙酸類：吲哚美辛（消炎痛）四、芳基丙酸類：布洛芬五、芳基乙酸類：雙氯芬酸六、烯醇類：

10、吡羅昔康七、吡唑酮類：保泰松、羥基保泰松八、烷酮類：萘丁美酮,【藥物分類】,第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,阿司匹林（aspirin）常用 水楊酸鈉（sodium salicylate）,,一、水楊酸類,阿司匹林 aspirin 乙酰水楊酸 acetylsalicylic acid,【體內(nèi)過程】 1.口服后，自胃和小腸上部吸收。 2.在血漿、紅細(xì)胞及肝內(nèi)被酯酶水解為水楊酸。

11、 3.水楊酸鹽分布于全身，水楊酸的血漿蛋白結(jié)合率高 （80%-90%）。 4.水楊酸在肝臟代謝，肝臟代謝水楊酸的能力有限。 5.代謝物經(jīng)腎臟排泄，排泄速度受尿液pH的影響（在 堿性尿中可排泄85%，在酸性尿中僅排泄5%）。 6.消除: 小劑量(1g)，零級動力學(xué)消除，t1/2 15-30h,【藥理作用及臨床應(yīng)用】1．解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 常用劑量

12、（0.5g）具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方（A.P.C片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。 大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，急性風(fēng)濕熱的鑒別診斷,是臨床首選藥之一。,2．影響血小板功能 小劑量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成 （心梗、腦血栓） 機(jī)制：小劑量 TXA2

13、 ↓ （血小板） PGI2 ↑ （血管內(nèi)皮） 大劑量 抑制血管內(nèi)皮PG合成酶， PGI2↓ 促血小板聚集,抗血小板聚集,,,預(yù)防血栓栓塞性疾病 用于預(yù)防心肌梗塞、腦血栓形成等。機(jī)制：血小板膜磷脂 AA（花生四稀酸）

14、 環(huán)氧酶 （PG合成酶） 環(huán)內(nèi)過氧化物

15、 此作用亦是通過抑制 PG合成酶實現(xiàn)的。,（血管壁內(nèi)，是TXA2的生理對抗物）,（血小板內(nèi)，促進(jìn)血小板的聚集）,,,,,高濃度阿司匹林 抑制合成,,小劑量阿司匹林 抑制合成,,,,TXA2,PGI2,① 最近報道，腦內(nèi)COX-2過度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)，認(rèn)為每天服用100mg對老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。 ② 長期規(guī)律性服用可使結(jié)腸癌發(fā)病率降低。 ③兒科用于皮膚黏

16、膜淋巴結(jié)綜合征的治療（川崎?。?3．其他,【不良反應(yīng)】,1.胃腸道反應(yīng),① 最常見，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不適， 惡心、嘔吐，飯后服用，將藥片嚼碎可減輕。 ② 抗風(fēng)濕劑量（高濃度）可刺激延腦催吐化學(xué) 感受區(qū)（CTZ）也可致惡心、嘔吐。 ③ PGs對胃粘膜有保護(hù)作用，抑制PGs合成可誘發(fā) 潰瘍病，故潰瘍病患者禁用。,2.加重出血傾向（凝血障礙） 治療量：抑制血小板聚集，使出血時間延長。

17、 大劑量、長期：抑制肝臟合成凝血酶原即抑制 凝血酶元合成 （Vitk對抗）。 注意：凝血功能障礙者禁用，術(shù)前停用,3．水楊酸反應(yīng) 劑量過大（5g/d）時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、 嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊 酸中毒的表現(xiàn)。 嚴(yán)重者出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂。 應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。,4.過敏反應(yīng),① 少數(shù)出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過敏反應(yīng)、休克

18、。 ② “阿司匹林哮喘” 是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶 途徑加強(qiáng)，白三烯生成過多所致。 ③ 腎上腺素治療“阿司匹林哮喘” 無效。 ④ 可用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素治療。 禁用：P185,,國外報道，病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合癥危險，偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征。以肝衰+腦病突出。雖少見，但可致死，宜慎用。,5.瑞夷反應(yīng)（Reye）綜合征,6.對腎臟的影響,二、苯胺類

19、 對乙酰氨基酚（acetaminophen） 撲熱息痛（paracetamol）,【作用特點】解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，幾無抗炎作用肝毒性　本品為非處方藥，是很多感冒藥的配伍成分，常用劑量較安全，但若劑量過大或伴肝功能不良患者應(yīng)用可致肝損傷，甚至急性中毒性肝壞死。非那西丁可致高鐵血癥胃腸道反應(yīng)少,苯胺類—非那西?。╬henaceti）和對乙酰氨基酚（撲熱息痛

20、 paraceatmol）,【體內(nèi)過程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項】,非那西丁,對乙酰氨基酚（醋氨酚、撲熱息痛）,口服易吸收，主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄。 非那西丁在肝內(nèi)去乙基，生成對乙酰氨基酚（75%）；或去乙?；?，生成對氨基苯乙醚（25%），該物質(zhì)可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為羥基化毒性代謝產(chǎn)物，引起高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血和肝臟損害。 對乙酰氨基酚有少量轉(zhuǎn)化為羥基化的毒性代謝。,解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢

21、持久，幾乎無抗炎抗風(fēng)濕作用。 主要是作為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于感冒發(fā)熱及神經(jīng)痛、肌肉痛等。兒童因病毒感染的發(fā)熱首選,1.過敏反應(yīng)：皮疹、藥物熱、粒細(xì)胞減少。2肝、腎損害。3.非那西丁過量可致高鐵血紅蛋白血癥 以及溶血性貧血。,三、吲哚基和茚基乙酸類 吲哚美辛（消炎痛indomethacin）,【作用特點】1963年用于臨床，具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕作用最強(qiáng)的PG合成抑制藥，因不良反應(yīng)多，故僅用于其他藥物不

22、能耐受或療效不顯著病例,對風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與保泰松相似，對關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎也有效；對癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱能見效，癌性發(fā)熱及其他藥物不易控制的發(fā)熱不良反應(yīng)多且嚴(yán)重: 胃腸道、中樞、造血等,吲哚美辛（indomethacin 消炎痛）,【體內(nèi)過程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)和注意事項】,口服吸收快而完全；血漿蛋白結(jié)合率90%；主要經(jīng)肝臟代謝；代謝物由尿、膽汁和糞便排出。,是最強(qiáng)的一類PG合成酶抑制劑，具

23、有顯著的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。 用于①風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎（首選藥）等；②癌性發(fā)熱等。,發(fā)生率高（30%~50%）且嚴(yán)重（20%的患者不能耐受）1、胃腸道反應(yīng)：可致潰瘍、出血、穿孔。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛、眩暈、甚至精神失常3、抑制造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞減少、血小板減少、再障4、過敏反應(yīng)：皮疹5、阿司匹林哮喘,四、芳基丙酸類,布洛芬（ibuprofen） 【作用特點 】

24、 ① 具有較好抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用 ② 因其胃腸道反應(yīng)較輕，易于耐受而較常用。 ③布洛芬緩解膠囊——芬必得 常用于鎮(zhèn)痛 萘普生（naproxen） 酮洛芬（ketoprofen） 與布洛芬同類藥，其作用、用途均相似。,布洛芬（ibuprofen 異丁苯丙酸）,特點： 1.藥動學(xué)：口服吸收迅速；血漿蛋白結(jié)合率高（99%），在滑膜腔內(nèi)濃度高；主要經(jīng)肝代謝，代謝物經(jīng)腎臟

25、排泄。 2.作用及應(yīng)用：具有抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用。用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，還用于 一般解熱鎮(zhèn)痛。 3.不良反應(yīng)：少且輕，但長期服用仍可致胃腸粘膜損傷。,五、芳基乙酸類,雙氯芬酸(diclofenac)又稱雙氯滅痛,【作用特點】① 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用強(qiáng)于阿司匹林和吲哚美辛② 口服易吸收，有首過消除,吡羅昔康（piroxicam） 【作用特點】 ① 對風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效與阿

26、司匹林相同 ② 而不良反應(yīng)較少，患者易耐受 ③ 血漿 (t1/2)長為長效（36-45h),用量小,每天服1次（20mg）。 美洛昔康（meloxicam） 【作用特點 】 ① 對COX-2具有選擇性抑制作用， ② 其抗炎作用強(qiáng)而副作用小 ③ 適應(yīng)癥與吡羅昔康同。,六、烯醇類,炎痛喜康（吡羅昔康 piroxicam）,特點： 1.藥動學(xué)：口服吸收完全；血

27、漿T2/1長（36～45小時)。 2.作用及應(yīng)用：抗炎抗風(fēng)濕作用與吲哚美辛相似，用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 3.不良反應(yīng)：少。但損傷胃黏膜作用明顯，長期大劑量應(yīng)用可致消化道出血，誘發(fā)潰瘍。,七、吡唑酮類,【作用特點】口服吸收后，約90%與血漿蛋白結(jié)合消炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛弱用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性脊柱炎.不良反應(yīng)多:水、鈉潴留，肝、腎功能損害等，已少用。,保泰松（phenylbutazo

28、ne）,吡唑酮類—保泰松（phenylbutazone）,【體內(nèi)過程】【藥理作用及應(yīng)用】【不良反應(yīng)】,吸收快而完全；與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98%；停藥后三周內(nèi)，仍可在關(guān)節(jié)腔中保持較高的濃度。主要在肝臟代謝。,1.抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎。2.促進(jìn)尿酸排泄，可用于痛風(fēng)。,毒性大，發(fā)生率高（10%～45%）。1.胃腸道反應(yīng)：可致潰瘍和出血。2.過敏反應(yīng)：偶致剝脫性皮炎、粒細(xì)胞缺乏、白

29、細(xì)胞減少及再障。4.水鈉潴留。5.甲狀腺腫大、粘液性水腫及肝、腎損害等。,羥基保泰松（oxyphenylbutazone）,保泰松在肝臟的代謝產(chǎn)物，仍有顯著的抗炎抗風(fēng)濕作用。 作為藥物應(yīng)用，其用途、不良反應(yīng)與保泰松相似。,第二節(jié)　選擇性環(huán)氧酶－2抑制藥,塞來昔布 (celecoxib)羅非昔布 (rofecoxib)尼美舒利 (nimesulide) 【作用特點 】 ① 是一新型非甾體抗炎藥 ② 具有較高的選擇性抑

30、制COX-2的作用， ③ 抗炎作用強(qiáng)而副作用小， ④ 常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等。,附：抗痛風(fēng)藥,痛風(fēng)：是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的疾病，表現(xiàn)為高尿酸血癥，尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)綈組織中析出結(jié)晶。治療原則：抑制尿酸合成、促進(jìn)尿酸排泄,思考題：1、簡述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的主要藥理作用及作用機(jī)制。2、比較：①解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與氯丙嗪對體溫調(diào)節(jié)中樞的作用及應(yīng)用；②解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用及應(yīng)用。3、阿司匹林為何可用于防治血栓栓塞