第16章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、第20章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs,,一類具有解熱鎮(zhèn)痛、其中大多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物 非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ）,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：,發(fā)展簡(jiǎn)史,1829年從柳樹皮中提取出一種有效的糖苷類物質(zhì)，水解后生成水楊醇，通過體內(nèi)代謝或化

2、學(xué)處理轉(zhuǎn)化為水楊酸。 1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylic acid） 1899年合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河 20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類 20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類 20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等,基本藥理作用,解熱作用,鎮(zhèn)痛作用,抗炎作用,,,NSAIDs,高濃度,低濃度,,一、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。對(duì)正常人的體溫?zé)o影響。,感染原

3、和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源,,氯丙嗪,,效應(yīng),,抑制體溫調(diào)節(jié),,解熱,,作用機(jī)制,,抑制體溫調(diào)節(jié)中樞,,特點(diǎn),,1．環(huán)境溫度低——降溫環(huán)境溫度越低，降溫越顯著可降發(fā)熱、正常體溫2．高溫環(huán)境——升溫,只降發(fā)熱體溫不降正常體溫,,,,用途,,人工冬眠療法（降溫）,,治療發(fā)熱,,,解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪降溫作用比較？,NSAID,二、鎮(zhèn)痛作用 ：中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用，無成癮性 。主要作用部位在外周。,,組織損傷、炎癥或過敏,,化學(xué)物質(zhì)的生成

4、和釋放,,,PG,組織胺、緩激肽,致痛,,感覺神經(jīng)末梢,,致痛,致痛,（PGE1、PGE2、PGF2α）,,,,痛覺增敏,解熱鎮(zhèn)痛藥,（—）,鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn),1.適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛以及痛經(jīng)等慢性鈍痛 2.無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用3.長(zhǎng)期應(yīng)用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性,,,,,解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用比較？,,三、抗炎作用：具有消炎、抗風(fēng)濕作用，對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀療效確切。,,

5、,,,,,,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成增加,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加痛覺增敏,炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）,PG合成減少,COX-1和COX-2的特性,按藥物對(duì)環(huán)氧酶作用的選擇性分類： 非選擇性COX抑制藥 選擇性COX-2抑制藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類： 水楊酸類 苯胺類 呲唑酮類

6、 其他有機(jī)酸類,第一節(jié),非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,NSAIDs對(duì)COX-1和 COX-2不同作用,主要有： 水楊酸鈉、乙酰水楊酸等。水楊酸鈉因刺激性太大，僅供外用。,阿司匹林（aspirin）（乙酰水楊酸 acetylsalicylic acid）,,口服吸收迅速。弱有機(jī)酸血漿蛋白結(jié)合率為90%肝臟代謝以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出 小劑量——一級(jí)動(dòng)力

7、學(xué)消除 大劑量——零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 pH影響排泄,體內(nèi)過程,1.解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕 2.抑制血小板聚集 3.其他作用：老年癡呆；先兆子癇,作用和應(yīng)用,環(huán)氧酶,,,,,磷脂酶A2,花生四烯酸,環(huán)內(nèi)過氧化物 （PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板釋放ADP,TXA2,血小板膜磷脂,,,,1. TXA2和PGI2是生理性對(duì)抗物，TXA2/ PGI2平衡失調(diào)，可導(dǎo)致血栓

8、的形成。 2. 前列環(huán)素（PGI2），血管擴(kuò)張劑，最強(qiáng)的血小板聚集抑制劑。 3. 阿司匹林小劑量（30~75mg/d）抑制血小板COX，使TXA2的合成減少，但對(duì)PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林抑制血管壁COX， 使PGI2的生成減少，反促進(jìn)血栓的形成。 阿司匹林用于抗血栓時(shí)，用量不宜過大。,作用機(jī)制和作用特點(diǎn)：,,,胃腸道反應(yīng),水楊酸反應(yīng),凝血障

9、礙,過敏反應(yīng),不良反應(yīng),瑞夷綜合征,一、胃腸道反應(yīng)1.直接刺激——惡心、嘔吐、上腹不適2.長(zhǎng)期使用——胃黏膜損傷 （糜爛性胃炎、胃潰瘍、上消化道出血）,二、凝血障礙 1.出血傾向多見 2.有凝血障礙或出血傾向的病人；術(shù)前；產(chǎn)前等不宜,三、水楊酸反應(yīng) 1. 劑量過大導(dǎo)致 2. 中毒反應(yīng) 3. 停藥；堿化尿液，加速排出,頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退等

10、，總稱為水楊酸反應(yīng),四、過敏反應(yīng) 1.皮疹 2.阿司匹林哮喘 3.禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者,何藥治療？,五、瑞夷綜合征(Reye’s syndrome) 1.少見，但后果嚴(yán)重 2.兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱 3.慎用 水痘，流行性感冒等病毒感染者,肝衰竭合并腦病兒童病毒感染發(fā)熱禁用水楊酸類,1.香

11、豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、糖皮質(zhì)激素 2.甲氨蝶呤、呋塞米 3.氨茶堿、碳酸氫鈉堿性藥物,藥物相互作用,對(duì)乙酰氨基酚又名醋氨酚、撲熱息痛，是非那西丁在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，但作用較非那西丁強(qiáng)、毒副作用少。非那西丁大劑量下導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥及嚴(yán)重的腎損害，故已少用。,對(duì)乙酰氨基酚 （acetaminophen）,作用和應(yīng)用 解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似。

12、 抗炎作用很弱，無臨床使用價(jià)值。不良反應(yīng) 較少。,最強(qiáng)的COX抑制藥之一。具有顯著的抗炎、解熱作用，僅對(duì)炎癥的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。不良反應(yīng)嚴(yán)重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。,吲哚美辛 （indomethacin）,,,抑制COX-2,抑制COX-1,解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎,胃黏膜損害、出血損害腎臟,選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥,新型NSAID，較高的選擇性抑制COX-2

13、 抗炎作用強(qiáng)、解熱鎮(zhèn)痛作用弱、不良反應(yīng)小,尼美舒利 （nimesulide),布洛芬（brufen，異丁苯丙酸 ） 具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，近似阿司匹林。 用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,大綱要求,掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥分類及代表藥掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用機(jī)制掌握水楊酸類藥物藥理作用及臨床應(yīng)用掌握苯胺類、吲哚類、茚乙酸類、滅酸類、雜環(huán)芳基乙酸類

14、、芳基丙酸類、吡羅昔康及其衍生物作用特點(diǎn)了解腫瘤壞死因子抑制劑的發(fā)展,A型題,1.解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥共同的作用機(jī)制是A．抑制白三烯的生成 B．抑制阿片受體 C．抑制PG的生物合成 D．抑制體溫調(diào)節(jié)中樞 E．抑制中樞鎮(zhèn)痛系統(tǒng),2.阿司匹林預(yù)防血栓形成的機(jī)制是A.抑制環(huán)氧酶，減少TXA2的形成B.直接抑制血小板的聚集C.抑制凝血酶的形成D.激活血漿中抗凝血酶ⅢE

15、．抑制PG的合成,答案,答案,,3．有關(guān)阿司匹林的解熱作用描述錯(cuò)誤的是 A．直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞 B．通過抑制PG的合成而發(fā)揮解熱作用 C．只降低發(fā)熱者的體溫D．對(duì)直接注射PG引起的發(fā)熱無效 E．對(duì)正常體溫?zé)o影響,4. 阿司匹林的下述哪一個(gè)不良反應(yīng)最常見的是A. 胃腸道反應(yīng) B. 凝血障礙 C. 誘發(fā)哮

16、喘D. 水楊酸反應(yīng) E. 視力障礙,答案,答案,,5．解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥鎮(zhèn)痛的作用特點(diǎn)正確的是 A．對(duì)心絞痛有效 B．鎮(zhèn)痛部位在中樞 C．可抑制P物質(zhì)的釋放 D．抑制PG的合成，可用于銳痛 E．減輕PG的致痛作用和痛覺增敏作用,6. 下列哪種藥物不屬于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：A.撲熱息痛 B.保泰松 C.布洛芬 D. 撲米酮

17、 E.美洛昔康,答案,答案,,7 ．解熱鎮(zhèn)痛藥的降溫特點(diǎn)是A.僅降低發(fā)熱者體溫，不影響正常體溫B.既降低發(fā)熱者體溫，也降低正常體溫C.抑制體溫調(diào)節(jié)中樞D.對(duì)體溫的影響隨外界環(huán)境溫度而變化E.可抑制P物質(zhì)的釋放,8．伴有胃潰瘍的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者最好選用A．消炎痛 B．雙氯芬酸 C．阿司匹林D．保泰松 E．

18、撲熱息痛,答案,答案,,9．阿司匹林預(yù)防血栓形成的機(jī)制是 A．抑制TXA2合成 B．促進(jìn)PGI2合成 C．加強(qiáng)維生素K的作用D．降低凝血酶活性 E．抑制凝血酶原,10．小劑量阿司匹林使出血時(shí)間A ．略縮短B ．明顯縮短C ．不變D ．延長(zhǎng) E．以上都不是,答案,答案,,11．阿司匹林的不良反應(yīng)不包括A．水楊酸反應(yīng) B．過敏反應(yīng) C．水鈉潴留

19、D．凝血障礙 E . 胃腸道反應(yīng),12．抗炎作用極弱的藥物是 A．保泰松 B．布洛芬 C．阿司匹林D．撲熱息痛 E．萘普生,答案,答案,,13．引起溶血的藥物是 A．那可丁 B．對(duì)乙酰氨基酚 C．保泰松D．布洛芬 E．消炎痛,1

20、4．支氣管哮喘患者禁用 A．阿司匹林 B．布洛芬 C．吡羅昔康D．茶堿 E．尼美舒利,答案,答案,,15．布洛芬臨床主要用于 A．解熱 B．心源性哮喘 C．類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎D．冠心病 E．鎮(zhèn)靜、催眠,答案,B型題,A．阿司匹林 B．消炎痛

21、 C．布洛芬 D．保泰松 E．撲熱息痛,16．引起急性胰腺炎的是17．導(dǎo)致視力模糊、中毒性弱視的是18．胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重的藥物是19．導(dǎo)致過敏性休克的是,答案,答案,X型題,20．引起哮喘的藥物是A．吲哚美辛 B．布洛芬 C．撲熱息痛D．阿司匹林 E．保泰

22、松,21．阿司匹林的敘述正確的是A．對(duì)胃腸道痙攣引起的疼痛無效 B．小劑量抑制血栓形成C．少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹 D．解熱作用部位在中樞E．鎮(zhèn)痛作用部位在外周,答案,答案,,22．解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的特點(diǎn)是A．屬于非甾體類抗炎藥 B．降溫時(shí)必須配以物理降溫 C．對(duì)銳痛無效，對(duì)炎性所致鈍痛有效 D．共同機(jī)制是抑制P

23、G的合成和釋放 E．以上都不是,23．吲哚美辛的不良反應(yīng)有A．阿司匹林哮喘 B．急性胰腺炎 C．頭痛、眩暈D．溶血性貧血 E．過敏反應(yīng)：皮疹等,答案,答案,,24．如何避免阿司匹林誘發(fā)的胃潰瘍A．飯后服用 B．將藥片嚼碎 C．同服碳酸氫鈉 D．服用腸溶片

24、 E．與酸奶同服,25．阿司匹林引起凝血障礙 A．抑制血小板聚集 B．延長(zhǎng)出血時(shí)間 C．抑制凝血酶原形成 D．維生素K可預(yù)防 E．肝損傷者避免用阿司匹林,答案,答案,,26．主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的是A．對(duì)乙酰氨基酚 B．阿司匹林 C．保泰松D．布洛芬

25、E．甲芬那酸,27．治療急性痛風(fēng)的藥物有A．阿司匹林 B．別嘌醇 C．秋水仙堿D．保泰松 E．水楊酸鈉,答案,答案,,28．治療慢性痛風(fēng)的藥物是A．丙黃舒 B．別嘌醇 C．秋水仙堿D．阿司匹林 E．苯溴馬隆,29．水楊酸類對(duì)代謝的影

26、響描述正確的是 A．中毒劑量的水楊酸類藥物造成負(fù)氮平衡 B．水楊酸類抑制脂肪酸合成C．大劑量使用水楊酸類時(shí)，肝糖元和肌糖元耗竭，造成高血糖或糖尿 D．超大劑量的水楊酸類藥物影響激素水平E．耗氧，CO2生成↓,答案,答案,問答題,1. 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類及代表藥2. 試述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用機(jī)制3. 簡(jiǎn)述阿司匹林的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng),選擇題答案：,1C,6D,7A,8B,9A,10C,2A,3A,4

27、A,5E,11C,16B,17C,18D,19A,20AD,12D,13B,14A,15C,21ABCDE,22ACD,23ABCDE,24ABCD,25ABCDE,26BCDE,27CD,28ABE,29ABCD,,1. 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類及代表藥,（1） 水楊酸類：阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸 acetylsalicylic acid）（2 ）苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen）（3）吲哚類和茚乙酸類：吲

28、哚美辛（indomethacin）（4）雜環(huán)芳基乙酸類：托美?。╰olmetin）（5）芳基丙酸類：布洛芬（ibuprofen）（6）滅酸類：甲滅酸（mefenamicacid）（7）烯醇酸和其他類（enolicacids）：氧昔康（oxicams）,,2. 試述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用機(jī)制,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用機(jī)制是抑制前列腺素合成。（1）解熱 正常體溫由丘腦下部控制，產(chǎn)熱和散熱為一動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)感染時(shí)，IL-1?、IL-6

29、、干擾素?、干擾素?以及TNF等多種細(xì)胞因子增加，使下丘腦視前區(qū)附近細(xì)胞的PGE2合成與釋放增加，激動(dòng)細(xì)胞表面受體，細(xì)胞內(nèi)cAMP升高，促使下丘腦體溫調(diào)定點(diǎn)升高，機(jī)體產(chǎn)熱增加，散熱減少，體溫升高。NSAIDs抑制前列腺素合成， 減少中樞PG的生成，從而影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使散熱增多，產(chǎn)熱減少。達(dá)到解熱的作用。,,（2）鎮(zhèn)痛.炎癥或損傷造成的疼痛是由致痛物質(zhì)刺激神經(jīng)末梢以及機(jī)體對(duì)痛覺的敏感性增加所致所致痛覺敏感性的增加與脊髓神經(jīng)元激動(dòng)

30、性增加（中樞致敏）有關(guān)。體內(nèi)與疼痛產(chǎn)生有關(guān)的物質(zhì)有緩激肽、組織胺、五羥色胺、PGs、鉀離子等。鎮(zhèn)痛作用：抑制PG合成酶，減少外周PG的合成，從而減弱痛覺感受器對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性，也減弱了PG本身的致痛作用。,,（3）抗炎 炎癥的產(chǎn)生需要致炎介質(zhì)細(xì)胞因子參與，致炎介質(zhì)有組織胺、五羥色胺、白三烯、緩激肽、PGs等。在PGs 和緩激肽間有協(xié)同作用。緩激肽的某些作用似乎是通過刺激PG的生成而實(shí)現(xiàn)的?？梢姡琍Gs 對(duì)炎癥的產(chǎn)生至關(guān)重要

31、。大量研究證明，NSAIDs對(duì)參與炎癥的血管內(nèi)皮細(xì)胞的狀態(tài)、白細(xì)胞粘附因子的表達(dá)、白細(xì)胞趨化因子（如補(bǔ)體因子C5a、血小板激活因子、白三烯B4等）、白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）等，都有不同方式和程度的影響，因此抗炎作用可能是上述各種作用的綜合?？寡卓癸L(fēng)濕作用：（除苯胺類外）抑制PG合成酶，外周PG合成減少，使參與炎性反應(yīng)的活性物質(zhì)PG減少，同時(shí)也抑制緩激肽合成，從而穩(wěn)定溶酶體膜，抑制白細(xì)胞游走、吞噬等，減輕炎性反應(yīng)。,

32、,3. 簡(jiǎn)述阿司匹林的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng),臨床應(yīng)用：（1）發(fā)熱：臨床常用于感冒發(fā)熱（2）疼痛：臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等均可使用。（3）風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎物。（4）防止血栓形成：由于阿司匹林能抑制血小板聚集而起到抗凝作用，使用小劑量長(zhǎng)期服用可預(yù)防冠心病，血栓形成，腦血栓。（5）防止妊娠高血壓：有妊娠高血壓傾向的孕婦每日口服60~100mg阿司匹林，可以減少TXA2的生成，減少高血壓的

33、發(fā)生。,,不良反應(yīng)（1）胃腸道反應(yīng)：口服對(duì)胃黏膜有直接刺激作用引起惡心嘔吐、上腹不適等；較大劑量口服可引起胃潰瘍及不易察覺的胃出血，。飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng)。（2）過敏反應(yīng)：少數(shù)病人可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚黏膜過敏反應(yīng)。罕見過敏性休克和“aspirin哮喘”。 （3）凝血障礙：本藥在一般劑量下長(zhǎng)期使用可抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原。（4）水楊酸反應(yīng)：為本藥過量時(shí)出現(xiàn)的中毒反應(yīng)