藥理課件20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（2012胡國(guó)新）

1、第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,溫州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室胡國(guó)新,Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs,嗎啡藥理作用：中樞，平滑肌，心血管，免疫應(yīng)用：鎮(zhèn)痛，心源性哮喘，止瀉不良反應(yīng)：副反應(yīng),耐受性和依賴性,中毒解救可待因；哌替啶（特點(diǎn)和應(yīng)用）；美沙酮 ；芬太尼；噴他佐辛；二氫埃托啡；～啡羅通定納洛酮,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作

2、用的藥物。 它們化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有共同的作用機(jī)制：抑制體內(nèi)前列腺素(prostaglandin ,PG)的合成。 由于有抗炎作用，也稱非甾體抗炎藥non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID 圖20-1 。 這類藥物有三項(xiàng)共同作用,*,藥理作用與機(jī)制,（一）消炎、抗風(fēng)濕作用,除苯胺類外，其他藥均有此作用機(jī)制為抑制體內(nèi)環(huán)氧酶（COX）COX1（促使PGE

3、2合成）為調(diào)節(jié)胃腸粘膜，血管舒張血小板聚集等COX2為誘導(dǎo)PGs的生成，PGs與緩激肽等致炎物質(zhì)有協(xié)同作用,,藥理作用與機(jī)制,（一）消炎、抗風(fēng)濕作用,,藥理作用與機(jī)制,(二)鎮(zhèn)痛作用,為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無欣快感、耐受性、呼吸抑制鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶,對(duì)慢性鈍痛有效機(jī)制：抑制局部(外周)PG合成,減輕PG 致痛作用，且降低痛覺感覺器對(duì)緩激肽致痛作用的敏感性．,,(三)解熱作用,,僅使高熱體溫降至正常,對(duì)正常體溫?zé)o影響

4、 有燒退燒；無燒無效機(jī)制：PG作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱，抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)加氧酶(COX) 活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成,,膜磷脂的代謝途徑,NSAIDs對(duì)COX-1和 COX-2不同作用,,第一節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑,阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid) 已有百年歷史百年阿司匹林,阿斯匹林的發(fā)明 起源于隨處可見的柳樹。在中國(guó)和西方，人們

5、自古以來就知道柳樹皮具有解熱鎮(zhèn)痛的神奇功效 在缺醫(yī)少藥的年代里，人們常常將它作為治療發(fā)燒的廉價(jià)“良藥”。但是，人們一直無法知道柳樹皮里究竟含有什么物質(zhì)，以致于具有這樣神奇的功效。 1800年從柳樹皮中提煉出了具有解熱鎮(zhèn)痛作用的有效成分——水楊酸，由此解開這個(gè)千年之謎。,阿斯匹林的發(fā)明 1898年，德國(guó)化學(xué)家霍夫曼用水楊酸與醋酐反應(yīng)，合成了乙酰水楊酸 1899年，德國(guó)拜耳藥廠正式生產(chǎn)這種藥品，取商品名為Aspiri

6、n，這就是醫(yī)院里最常用的藥物——阿斯匹林。,【體內(nèi)過程】1.口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2 h達(dá)峰濃度，吸收后水解為水楊酸，阿司匹林半衰期約15分鐘。2.以水楊酸的形式分布致全身，水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%。3.水楊酸 肝代謝能力有限，小劑量 (1g 以下)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期2-3小時(shí);大于1g以上按零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期15-30小時(shí) ，劑量再大時(shí)，血濃急劇上升出現(xiàn)中毒癥狀。長(zhǎng)期大量用藥時(shí)，有

7、時(shí)需監(jiān)測(cè)血濃。4.水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，服用碳酸氫鈉促進(jìn)排泄。,乙酰水楊酸(阿斯匹林 Aspirin),【作用應(yīng)用】 1.解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕 (中劑量)有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛 (大劑量)有較強(qiáng)的抗風(fēng)濕作用2.影響血小板功能 (小劑量)抗血小板聚集影響血栓形成主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預(yù)防。 (大劑量)抑血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2合成-作用相反。3兒科用于皮

8、膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥 （川崎?。?乙酰水楊酸(阿斯匹林 Aspirin),【不良反應(yīng)】 1.胃腸道反應(yīng) 惡心、嘔吐、上腹不適,大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血.故潰瘍病患者應(yīng)禁用2.凝血障礙 延長(zhǎng)出血時(shí)間, 對(duì)嚴(yán)重肝損害, 凝血酶原過低, 維生素K缺乏及血友病人可引起出血, 故這些病人應(yīng)避免使用3.水楊酸反應(yīng) 大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀. 處理:停藥, 并靜滴碳酸氫鈉,乙酰水楊酸

9、(阿斯匹林 Aspirin),【不良反應(yīng)】 4.變態(tài)反應(yīng) 以蕁麻疹和哮喘最常見.哮喘的發(fā)生與抑制PG合成,由花生四烯酸生成的白三烯有關(guān). 故有哮喘史者禁用.腎上腺素對(duì)“阿斯匹林哮喘”無效可用糖皮質(zhì)激素治療5.瑞夷（Reye）綜合癥 伴有發(fā)熱的兒童或青年服用乙酰水楊酸后有發(fā)生瑞夷綜合征的危險(xiǎn)，表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功能不良合并腦??；兒童病毒感染用對(duì)乙酰胺基酚6.對(duì)腎臟的影響 老年人,乙酰水楊酸(阿斯匹林 Aspirin),【藥物

10、相互作用】 1.雙香豆素，合用出血2.置換甲磺丁脲，易致低血糖3.置換腎上腺皮質(zhì)激素，誘發(fā)潰瘍4.青霉素，呋塞米，甲氨蝶呤競(jìng)爭(zhēng)酸性分泌通道使游離濃度升高,乙酰水楊酸(阿斯匹林 Aspirin),【作用特點(diǎn)】解熱鎮(zhèn)痛強(qiáng)度相當(dāng)于阿斯匹林,但緩慢持久臨床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解熱、鎮(zhèn)痛;癌癥發(fā)熱抗炎作用很弱,無實(shí)際療效,對(duì)乙酰氨基酚 acetaminophen（醋氨酚、撲熱息痛),【不良反應(yīng)】解熱治療量不良反應(yīng)很少,偶見

11、過敏大量可致高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血、肝、腎損害急性中毒可致肝壞死,第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑,【作用特點(diǎn)】最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一，有顯著抗炎及解熱作用，對(duì)炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果但不良反應(yīng)多,故僅用于對(duì)其他藥不能耐受或療效不顯著的風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人;及不易控制的發(fā)熱,消炎痛 （引哚美辛)indomethacin,【不良反應(yīng)】胃腸反應(yīng) 上消化道潰瘍;還可引起胰腺炎中樞神經(jīng)系統(tǒng) 有前額頭痛、眩暈，偶有精神失常

12、造血系統(tǒng) 可引起粒細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血等過敏反應(yīng) 常見為皮疹，嚴(yán)重者哮喘,第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑,【作用特點(diǎn)】作用應(yīng)用均似吲哚美辛，但強(qiáng)度不及后者的一半，但強(qiáng)于阿司匹林；作用較持久，不良反應(yīng)也較少,舒林酸（奇諾力、蘇林大),萘普生 酮洛芬可緩慢進(jìn)入滑膜腔，保持高濃度本藥是有效的PG合成酶抑制藥，具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，主要用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于一般解熱鎮(zhèn)痛，療效并不優(yōu)于乙酰水楊酸

13、，但主要特點(diǎn)是胃腸反應(yīng)較輕，易耐受,布洛芬（異丁苯丙酸，芬必得緩釋劑，美林),第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑,具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用。主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，術(shù)后疼痛，痛經(jīng)?？寡鬃饔脼榉宜犷愔凶顝?qiáng)者，副作用更小,甲芬那酸、氯芬那酸和雙氯芬酸diclofenac（ 雙氯滅痛,英太青，諾福丁，奧貝，扶太林),對(duì)風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與乙酰水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反應(yīng)少，患者耐受良好美洛昔康meloxicam（莫

14、可比）抑制COX2,吡羅昔康（炎痛喜康) t1/2長(zhǎng)（36～45小時(shí)）,第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑,第三節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制劑,吡唑酮類:保泰松(phenylbutazone)及其化謝產(chǎn)物羥基保泰松(oxyphenbutazone),【藥理作用及臨床應(yīng)用】1.保泰松抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱主要用于風(fēng)性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎(急性進(jìn)展期療效很好) 。2.血漿蛋白結(jié)合率高(90%)半衰期長(zhǎng)(50-60 h

15、)其代謝產(chǎn)物羥基保泰松更長(zhǎng)3.不良反應(yīng)較多少用;水鈉潴留P188,第二節(jié) 選擇性環(huán)氧酶2抑制藥,治療量對(duì)COX1無影響，也不影響TXA2的合成但可抑PGI2的合成用于風(fēng)濕，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療，術(shù)后痛，牙痛，痛經(jīng)主要通過肝CYP2C9代謝；CYP2C9抑制藥（如氟康唑、氟伐他汀）影響其代謝本品亦為CYP2D6抑制藥（影響β受體阻斷藥等濃度）。,塞來昔布celecoxib（賽利克西，西樂葆）,不良反應(yīng)輕,第四節(jié) 選擇

16、性環(huán)氧酶抑制劑,第二節(jié) 選擇性環(huán)氧酶2抑制藥,為果糖的衍生物，用于骨關(guān)節(jié)炎治療,羅非昔布rofecoxib（萬絡(luò)）,尼美舒利nimesulide（孚美舒）對(duì)COX2選擇抑制作用最強(qiáng),副作用小,第四節(jié) 選擇性環(huán)氧酶抑制劑,阿司匹林和嗎啡在鎮(zhèn)痛上的區(qū)別,分類：抑制尿酸生成的藥物：別嘌呤 慢性痛風(fēng)性促進(jìn)尿酸排泄的藥物：丙磺舒 治療慢性痛風(fēng)抑制痛風(fēng)炎癥的藥物：秋水仙堿 抑制急性發(fā)作

17、 時(shí)的粒細(xì)胞浸潤(rùn),附 抗痛風(fēng)藥,痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂，表現(xiàn)為高尿酸血癥，尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出結(jié)晶。急性發(fā)作時(shí)，尿酸鹽微結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)而引起局部粒細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥反應(yīng)。,秋水仙堿(colchicine) 1.對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用，用藥后數(shù)小時(shí)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛即行消退，對(duì)一般性疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎

18、并無作用。 2.它對(duì)血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，其作用是抑制急性發(fā)作時(shí)的粒細(xì)胞浸潤(rùn)。 3.本藥不良反應(yīng)較多。,丙磺舒(probenecid)又名羧苯磺胺(benemid) 本藥競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管對(duì)有機(jī)酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治療慢性痛風(fēng)。因無鎮(zhèn)痛及消炎作用，故不適用于急性痛風(fēng)。,苯磺保泰松、苯溴馬隆抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治療痛風(fēng)。,謝謝