糖尿病性神經(jīng)病

1、糖尿病性神經(jīng)病的生化代謝的障礙與發(fā)病機(jī)制蔣雨平 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)科（200040）,糖尿病性神經(jīng)病的生化代謝異常十分復(fù)雜。有些生化異常是糖尿病本身生化代謝中的一部分。有些是繼發(fā)于糖尿病代謝紊亂后造成的神經(jīng)生化代謝異常。 主經(jīng)敘述與治療相關(guān)的內(nèi)容,,,,,,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)和基因表達(dá)受損,,蛋白和脂肪氧化和亞硝基化,,過(guò)氧化物累積,細(xì)胞內(nèi)蛋白糖基化,,細(xì)胞外基質(zhì)和血漿蛋白糖基化,,,G

2、SSG還原酶抑制,,微小血管阻塞和缺血,,糖尿病性激素應(yīng)激和非神經(jīng)元脂肪分解,,VEGFTGG-βNF-KB基因過(guò)表達(dá)NADPH氧化酶過(guò)多,,血流減少，動(dòng)脈硬化血管阻塞和周圍炎癥反應(yīng),,,,,,,受其介導(dǎo)的反應(yīng)半衰期延長(zhǎng),腺粒體呼吸,NADPH,NADP+,山梨醇,葡萄糖,自身氧化,醛糖還原酶,三羧酸,6磷酸果糖,已糖通路,糖分解,,,,,,糖基化前體,,DecreasedGlycogen synthase,二?；视?/p>

3、,,,pkc,,,,,NADH,,,,,,NAD+,,NADHoxidase,PAI-1TGF-β,,,AGEreceptoractivation,,,PAI-1血漿原性激活抑制因子-1,,,,,氧化應(yīng)激和糖尿病神經(jīng)病,大量氧化物或活性氧累積 (ROS)包括(●O-)、（●OH-）、H2O2、一氧化氮結(jié)果抑制重要的糖酵解中磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）。,然后使葡萄糖、6磷酸果糖 2-磷酸甘油醛（AGE）前體大量增加造成惡性循

4、環(huán)。,線粒體功能紊亂,由于氧化應(yīng)激、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和胰島素缺乏。損害線粒體導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝障礙；膜通透性增加，膜小孔開(kāi)放釋放出細(xì)胞色素C，誘發(fā)凋亡因子；改變線粒體膜去極化和鈣濃度；影響感覺(jué)神經(jīng)元中位于線粒體的胰島素受體。,,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NGF）、neurotrophin-3（NT-3）、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和IGF-1等營(yíng)養(yǎng)因子減少造成神經(jīng)病 。 神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過(guò)逆向軸索轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞體，促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)功能，

5、但由于逆向軸索轉(zhuǎn)運(yùn)受累，此作用減少，不利于神經(jīng)再生。,神經(jīng)生長(zhǎng)因子的缺乏，神經(jīng)再生障礙,,,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中BDNF影響感覺(jué)神經(jīng)的發(fā)育和功能，也營(yíng)養(yǎng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。在糖尿病鼠坐骨神經(jīng)中BDNF和TrKB均減少。BDNF與TrKB有高度親和力。在失神經(jīng)支配的傳入神經(jīng)纖維肌梭上有TrKA、TrKB、 TrKC受體。 TrKB受體與其它 2 受體重疊。Sinicropi等（2019）亞臨床神經(jīng)病患者皮膚中NGFmRNA、BDNFmRN

6、A、NT-3mRNA、GDNFmRNA減少。,,,,,在糖尿病鼠的后根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中核素標(biāo)記的亮氨酸變成蛋白減少40％。,神經(jīng)蛋白合成減少,,所有的周圍神經(jīng)軸索的結(jié)構(gòu)蛋白和胞漿蛋白的合成是在核周體中，然后合成的蛋白通過(guò)軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)到軸索末端。 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)（axonal transport ）指神經(jīng)活性物質(zhì)在胞體和軸突末端之間運(yùn)輸，分為慢轉(zhuǎn)運(yùn)和快轉(zhuǎn)運(yùn)。 慢轉(zhuǎn)運(yùn)指以0.2～20mm/d 速度，從胞體向軸突終末的單

7、向順行運(yùn)輸。按運(yùn)輸速度分為三類：慢成份a、慢成份b和慢成份c。 轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)主要是細(xì)胞骨架蛋白包括：微管蛋白、神經(jīng)絲蛋白和肌動(dòng)蛋白，以及一些與細(xì)胞骨架和成份有關(guān)的蛋白等。 快轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)速度為20～400 mm/d，包括從胞體內(nèi)軸突末端的順行轉(zhuǎn)運(yùn)和從軸突末端向胞體的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)。 按運(yùn)輸物質(zhì)不同也有快慢之分： 轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)包括：膜和膜相關(guān)物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、酶、營(yíng)養(yǎng)因子等。,,,,軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙,糖尿病

8、神經(jīng)病中的軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)損害,,,1.慢轉(zhuǎn)運(yùn)延遲肌動(dòng)蛋白、微量蛋白 (αβ)神經(jīng)絲三聚體等延緩慢成份a比慢成份b損害更嚴(yán)重。慢成份a可減慢60%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的坐骨神經(jīng)視神經(jīng)中受損,2.逆向快轉(zhuǎn)運(yùn)減慢疾病早期有逆向快轉(zhuǎn)運(yùn)減慢后期并不影響，損害有自限性順行快轉(zhuǎn)運(yùn)不影響乙酰膽堿脂轉(zhuǎn)移酶，各種神經(jīng)生長(zhǎng)因子，6-磷酸果糖激酶減慢不影響的物質(zhì)：乙酰膽堿酯酶去甲腎上腺素：DA-β-羧化酶Na+-K+-ATP酶增速物質(zhì)：P物質(zhì)生長(zhǎng)抑

9、素,,,,,,神經(jīng)遞質(zhì)作用,疼痛性糖尿病神經(jīng)病: 血漿中去甲腎上腺素增多與疼痛的程度呈正相關(guān)。高血糖抑制Ach能轉(zhuǎn)遞，抑制AchE、 AchTE。給予胰島素可改善。疼痛性糖尿病神經(jīng)病CSF中β-內(nèi)啡肽下降，與疼痛程度無(wú)關(guān)。鴉片樣肽-促黑素-促皮質(zhì)原無(wú)變化。,,,,神經(jīng)肌醇代謝障礙,實(shí)驗(yàn)鼠坐骨神經(jīng)肌醇含量減少約22%，肌醇的磷酸化減少40%。肌醇減少使運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度延遲，神經(jīng)損害。長(zhǎng)期給予肌醇神經(jīng)傳導(dǎo)改善。,,髓鞘損害和

10、髓鞘成分合成的異常,髓鞘損害： 實(shí)驗(yàn)鼠中發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)髓鞘總量減少蛋白組成無(wú)變化 Schwann細(xì)胞合成蛋白受累，給予胰島素髓鞘蛋白的合成率增加。 結(jié)間部髓鞘膜內(nèi)顆粒減少。,,,,二. 高同型半胱氨酸血癥： 影響甲基B12和葉酸的轉(zhuǎn)甲基通路，使MBP合成所需的甲基化精氨酸不足。,半乳糖,半乳糖神經(jīng)酰氨,半乳糖神經(jīng)酰氨,神經(jīng)酰氨,轉(zhuǎn)移酶（CGT）,,三.,實(shí)驗(yàn)鼠中坐骨神經(jīng)中CGTmRN

11、A表達(dá)明顯增高，造成神經(jīng)形態(tài)異常和神經(jīng)傳導(dǎo)減慢，擺尾功能閾值增加。,,神經(jīng)酰氨,四. 中性半胱氨酸蛋白酶家系中的CalpainⅠ和Ⅱ,前者存在于神經(jīng)之中，后者存在于膜質(zhì)細(xì)胞。 靜息時(shí)Calpain Ⅱ是酶原異二聚體形式存在。與Ca和Ca調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合時(shí)，引起構(gòu)象變化異二聚體解離蛋白活化，活化的Calpain Ⅱ降解神經(jīng)絲，細(xì)胞骨架蛋白、生長(zhǎng)激酶等，在細(xì)胞凋亡分化，信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞骨架重建中十分重要。

12、正常坐骨神經(jīng)Calpain Ⅱ極少量激活，但 DPN 模型鼠中Calpain Ⅱ的mRNA和蛋白減少與變性病一樣造成神經(jīng)損害。,,,,用神經(jīng)生長(zhǎng)因子后實(shí)驗(yàn)鼠坐骨神經(jīng)中的Calpain Ⅱ的mRNA和蛋白增加、神經(jīng)傳導(dǎo)、超微結(jié)構(gòu)擺尾閾值下降。,,疼痛性DPN離子通道變化實(shí)驗(yàn)鼠中神經(jīng)的T型Ca2+功能上調(diào)， Ca2+內(nèi)流入細(xì)胞，造成損害。實(shí)驗(yàn)鼠中神經(jīng)的Na+通道變化，造成疼痛，調(diào)控Na+通道的藥物可改善疼痛。,,,,糖尿病神經(jīng)

13、病的分類與臨床表現(xiàn)蔣雨平復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)科（200040）,一. 糖尿病性神經(jīng)病的重要性,糖尿病發(fā)生并發(fā)癥很多包括：糖尿病性周圍神經(jīng)病、糖尿病性脊髓病和糖尿病性腦病。糖尿病性骨骼肌病十分罕見(jiàn)。 其中糖尿病神經(jīng)病尤為多見(jiàn)。依賴胰島素型糖尿病，非依賴胰島素性糖尿病和繼發(fā)性糖尿病均可引起糖尿病性周圍神經(jīng)病。Bansal等（2019）糖尿病的流行率隨糖尿病的病程增長(zhǎng)而增加。糖尿病患者經(jīng)25年的隨訪，其周圍神經(jīng)的發(fā)

14、病率從7.5%增加到25% 。,,,,糖尿病神經(jīng)病依其診斷方法不同，其患病率也不盡相同。臨床癥狀分析和評(píng)估最多達(dá)47%。從電生理評(píng)估可達(dá)90%之多。鐘學(xué)禮等（1982）報(bào)道糖尿病在糖尿病患者中占90%，其中周圍神經(jīng)病為85%、自主神經(jīng)病為56%。印度南部19.1%的Ⅱ型糖尿病中有周圍神經(jīng)病。有糖尿病后心臟自主神經(jīng)病患者易發(fā)生隱源性心肌硬死、而且生存期短。有自主神經(jīng)病患者5～10年中有25～50%死亡 。,,,二. 病理分類和

15、表現(xiàn),按損害神經(jīng)的不同解剖部位：糖尿病性單根周圍神經(jīng)病、多根周圍神經(jīng)病、神經(jīng)叢、神經(jīng)根、末梢神經(jīng)和自主神經(jīng)病等 從組織學(xué)各角看可累及周圍神經(jīng)中的髓鞘的小纖維和大纖維，呈現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。糖尿病周圍神經(jīng)病理上有早期的節(jié)段性脫髓鞘，軸索損害十分輕。到晚期才有軸索損害，晚期才稱為髓鞘軸索性神經(jīng)病。也有單以軸索損害為主的神經(jīng)病。累及不同的周圍神經(jīng)中的不同纖維。從臨床上糖尿病性神經(jīng)病可以僅有感覺(jué)損害的感覺(jué)性神經(jīng)??；以感覺(jué)-運(yùn)

16、動(dòng)障礙性神經(jīng)病或以運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病。,,,,表1 糖尿病周圍神經(jīng)病的臨床分類（Bansal 2019）,一。對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病疼痛性植物神經(jīng)病惡病質(zhì)消瘦性疼痛性神經(jīng)?。╬ainful distal neuropathy with weigh loss “dibelic cachexia”）胰島素性神經(jīng)炎酮癥酸中毒后多發(fā)性神經(jīng)病葡萄糖耐量異常性多發(fā)性神經(jīng)病糖尿病性慢性炎性脫髓性多發(fā)性神

17、經(jīng)病,二．非對(duì)稱性周圍神經(jīng)病神經(jīng)根和叢性周圍神經(jīng)?。≧adiculoplexo neuropathies）腰骶段胸段頸段單根周圍神經(jīng)病腕部神經(jīng)病肘部尺神經(jīng)病腓骨小頭腓神經(jīng)病顱神經(jīng)病糖尿病性近端神經(jīng)病,,,,,,,,,,,,,,表2 糖尿病植物神經(jīng)病的臨床表現(xiàn),糖尿病性神經(jīng)病的臨床表現(xiàn),糖尿病性遠(yuǎn)端型對(duì)稱性多發(fā)性表現(xiàn)四肢肢遠(yuǎn)端對(duì)稱 Distal symmetrical pdyneuropathy。平均發(fā)病年齡5

18、9±9歲，男:女約為2:1，糖尿病程為12±7年。手套、襪子樣感覺(jué)障礙，四肢腱反射減低右消失，其中以髁反射幾乎均消失或明顯減退，下肢振動(dòng)覺(jué)障礙或消失。在糖尿病性感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病有感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)步態(tài)和Romberg征陽(yáng)性。 合并有四肢遠(yuǎn)端的肌力減退、肌肉萎縮、腱反射消失或明顯減退。病程長(zhǎng)久者四肢遠(yuǎn)端常有皮膚發(fā)冷、色素沉著、干燥等營(yíng)養(yǎng)障礙。晚期嚴(yán)重病例有神經(jīng)源性關(guān)節(jié)、缺血性壞疽和足部潰瘍。足部潰瘍

19、和壞疽可以致死，這種壞疽發(fā)生率僅為0.3%。,,,,一旦損害軸索后，分為大纖維神經(jīng)病（large fiber neuropathy）和小纖維神經(jīng)?。⊿mall fiber neu-ropathy）。大纖維神經(jīng)病的臨床特點(diǎn)是痛覺(jué)、觸覺(jué)、壓覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)和關(guān)節(jié)位置覺(jué)均消失。晚期出現(xiàn)感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度緩慢?？捎绊懠×?，日?；顒?dòng)能力下降、生活質(zhì)量降低。小纖維神經(jīng)病有燒灼樣疼痛，痛溫覺(jué)減退。常伴有明顯自主神經(jīng)損害的表現(xiàn)。神經(jīng)

20、傳導(dǎo)速度正常。,,疼痛性多發(fā)性神經(jīng)病5.6%～10%糖尿病患者有強(qiáng)烈的持續(xù)性疼痛。在大腿小腿或遠(yuǎn)端有閃電樣疼痛。在活動(dòng)、撫摸、接觸衣服等使疼痛加重，十分難受。訴述猶如閃電痛。夜上加重。,,不對(duì)稱性近端糖尿病性神經(jīng)病又稱糖尿病性近端神經(jīng)病。 均發(fā)生于老年患者（50歲以上）大多發(fā)病前并不知道有糖尿病，神經(jīng)疾病發(fā)現(xiàn)后才確診為糖尿病。 Ⅱ型糖尿病合并本征比Ⅰ-型多見(jiàn)。,糖尿病性肌萎縮,,,,44例糖尿病性

21、近端神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)（Melinda.2019）,注:CASS為Composite autonomic scoring scals(Low.1993))NIS為neurologic imparimeut score.(DYCK 1993),,單側(cè)糖尿病性肌萎縮 表現(xiàn)的糖尿病性神經(jīng)根神經(jīng)叢病急性起病。 以單側(cè)下肢為多見(jiàn)。出現(xiàn)一側(cè)下肢近端無(wú)力。逐漸加重，嚴(yán)重時(shí)有肌萎縮。累及的下肢的膝髁反射可消失或減退。無(wú)

22、Babinski征。 腦脊液中蛋白含量可以增高。 周圍神經(jīng)活檢有軸索變性。 肌電圖示神經(jīng)根或叢的損害。 病情可自限，預(yù)后較好。,,,,,,,Krendel等（2019）報(bào)道的5例病例，而且認(rèn)為也是以脫髓鞘的周圍神經(jīng)病的表現(xiàn)[9]。但是Melinda 等并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此類病例，故認(rèn)為是一種十分罕見(jiàn)的糖尿病性周圍神經(jīng)病的臨床類型。,慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎,,6．胰

23、島素性神經(jīng)炎（insulin neuritis） 又稱急速控制血糖后的急性疼痛性神經(jīng)病（acute painful neuropathy ）。發(fā)病于血糖高達(dá)18mmol/L以上的依賴胰島素型或非依賴胰島素型的糖尿病?；颊哂靡葝u素治療血糖迅速恢復(fù)正常范圍后約5周（2～8周）,出現(xiàn)肢體疼痛。 疼痛以下肢為主，十分嚴(yán)重。呈燒灼樣疼痛，可伴其它異常不適感覺(jué)，晚上或衣被觸摸后疼痛加重。體檢時(shí)

24、感覺(jué)可正?；蛴休p微的下肢遠(yuǎn)端觸覺(jué)、溫覺(jué)等淺感覺(jué)減退。除髁反射消失外，無(wú)肌力減退，肌萎縮表現(xiàn)。周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。 周圍神經(jīng)活檢有慢性神經(jīng)損害和再生；也可有神經(jīng)外膜的血管病變的表現(xiàn)如小動(dòng)脈減少、扭曲或動(dòng)靜脈瘺和新生血管。,,,,7．葡萄糖耐量異常性多發(fā)性神經(jīng)病 Singleton等（2019）報(bào)道89例原因不明的多發(fā)性神經(jīng)病患者均同時(shí)伴有空腹血糖、糖化血紅蛋白（Alc）或 OGTT 的糖耐量異

25、常的三項(xiàng)中一項(xiàng)。 其中28例（31%）最后證實(shí)為糖尿病。15例糖耐量異常的患者中肯定有疼痛性感覺(jué)性神經(jīng)病7例，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病8例。89例中的46例最后否定患有糖尿病。,糖耐量異常伴有的周圍神經(jīng)病是早期輕型的糖尿病神經(jīng)病。因?yàn)镺GTT異常是糖尿病的十分危險(xiǎn)因素， OGTT異常的患者必須做周圍神經(jīng)檢查?；颊唠铚\神經(jīng)傳導(dǎo)速度，波幅變化以及癥狀的變化均比糖尿病神經(jīng)病輕。 OGTT異常伴發(fā)的

26、周圍神經(jīng)病的中以小纖維損害為主的感覺(jué)性神經(jīng)病和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)閏為主。糖尿病周圍神經(jīng)病中以大纖維感覺(jué)神經(jīng)病為主。見(jiàn)表4。,,,,OGTT周圍神經(jīng)病和糖尿病神經(jīng)病理關(guān)系,8．非對(duì)稱性單根或多根周圍神經(jīng)病,下肢以坐骨神經(jīng)及股神經(jīng)為多見(jiàn)。上肢以臂叢神經(jīng)、正中神經(jīng)損害為多見(jiàn)。 腓神經(jīng)、尺神經(jīng)、岡上神經(jīng)、胸長(zhǎng)神經(jīng)和閉孔神經(jīng)等處均可累及 腦神經(jīng)病變：多見(jiàn)于老年人起病急驟。以單側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)損害為多見(jiàn)。其次為展神經(jīng)、面神經(jīng)、三叉神經(jīng)。舌咽神

27、經(jīng)和迷走神經(jīng)、副神經(jīng)障礙十分少見(jiàn)，僅偶爾發(fā)生。極少數(shù)病人出現(xiàn)兩側(cè)性或多數(shù)性腦神經(jīng)損害，甚至多次復(fù)發(fā)。糖尿病性神經(jīng)病病人盡管視力和視網(wǎng)膜功能正常，但視覺(jué)誘發(fā)電位的潛伏期有延遲，,,,,糖尿病性周圍神經(jīng)病的診斷和鑒別診斷蔣雨平復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)科,糖尿病性周圍神經(jīng)病的診斷條件,糖尿病的存在確定的周圍神經(jīng)損害（臨床癥狀和體癥、肌電圖、神經(jīng)病理、生化） 長(zhǎng)期隨訪,,,,從神經(jīng)科角度看糖尿病,診斷糖尿病性神經(jīng)病時(shí)，

28、確診糖尿病的存在是十分重要的依據(jù)之一。必須空腹口服75克葡萄糖耐量試驗(yàn)來(lái)決定（75g oral glucose tolerance test, OGTT）。Singleton等已提出OGTT試驗(yàn)的敏感性和重要性。糖尿病的診斷不能僅依據(jù)糖化血紅蛋白和空腹血糖來(lái)判斷。 必須要用典型的OGTT方法。Singleton等和Sumner等提出糖耐量異常性多發(fā)性神經(jīng)病。這是一種早期的糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病。臨床癥狀，神經(jīng)傳導(dǎo)度和波幅

29、影響等均比糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病輕。如果不進(jìn)行OGTT試驗(yàn)就無(wú)法評(píng)價(jià)這類糖尿病，更無(wú)法診斷糖尿病性神經(jīng)病。所以對(duì)有糖耐量異常的多發(fā)病糖尿病需要隨訪，才不致于誤診?？梢?jiàn)OGTT的多次隨訪的重要性。,,,,,,Singleton等（2019）報(bào)道121例原因不明的多發(fā)性神經(jīng)病的分析結(jié)果。89例有空腹血糖、糖化血紅蛋白（Alc）或OGTT的糖耐量異常三項(xiàng)中的一項(xiàng)不正常。 通過(guò)研究89例中有28例（31%）最后確為糖尿病

30、病因。另外15例糖耐量異?；颊咧校隙ɑ继弁葱愿杏X(jué)性神經(jīng)病7例，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病8例。89例中的46例最后否定患糖尿病,,,糖尿病周圍神經(jīng)中神經(jīng)損害的依據(jù),在糖尿病神經(jīng)病的診斷中臨床癥狀、體癥是重要的診斷依據(jù)，肌電圖和病理檢查尢其重要。但不能完全輕臨床，重檢查。四肢/或下肢有疼痛的糖耐量異?；颊卟荒茌p易用肌電圖檢查否定其周圍神經(jīng)病的存在。肌電圖不是唯一診斷神經(jīng)病存在與否條件。 Singleton等報(bào)道中提到15例糖耐量試

31、驗(yàn)異常性疼痛性感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病中有4例肌電圖和傳導(dǎo)速度均正常。其周圍神經(jīng)病的診斷依據(jù)是靠雙側(cè)遠(yuǎn)端的麻木-疼痛，最后皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)小纖維軸索缺失。周圍神經(jīng)由感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)纖維及其它結(jié)締組織、血管等組成。所以從臨床、電生理、病理、生化等方面了解這此結(jié)構(gòu)的直接或間接損害的依據(jù)，是一個(gè)完整的診斷步驟，尢其早期診斷神經(jīng)病的重要方法。,,,,,神經(jīng)病的臨床指標(biāo),在糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病的癥狀和體癥評(píng)估中我們（2019，1993）

32、報(bào)道60例和22例DPN患者的各項(xiàng)指標(biāo) 糖尿病多發(fā)性神經(jīng)?。―PN）中感覺(jué)，第一趾振動(dòng)覺(jué)、踝反射三項(xiàng)具有十重要意義。 60例DPN有39例（65%）患者有疼痛和(或)麻木，69.2％患者有第一趾振動(dòng)覺(jué)異常出現(xiàn)，75％患者有踝反射消失出現(xiàn)。這是3個(gè)異常率最高的臨床情況，在診斷和觀察本病中有重要意義。比較6個(gè)月隨訪前后的雙側(cè)二頭肌、橈骨膜反射、肌力等體征均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,,,60例患者在6個(gè)月觀察中臨床情況的

33、變動(dòng),在多根周圍神經(jīng)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度隨訪中最初和隨訪6個(gè)月材料的比較時(shí)發(fā)現(xiàn)他們的數(shù)值變化較大，但主側(cè)腓總神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度(SSNC)變化相對(duì)最小，且也比較恒定。在 SSNC值小于各研究中心的同一年齡組均值以下2SD時(shí)，SSNC的異常率相當(dāng)穩(wěn)定和有意義，它幾乎占93.75％。在各研究組中的肌電圖的其他項(xiàng)指標(biāo)不敏感，無(wú)特異性，干涉大而不易判斷。 主側(cè)SSNO為32±9.9m/s, 輔側(cè)為41.7土10.9

34、m/s。主側(cè)SSN0比輔側(cè)明顯異常，這說(shuō)明主側(cè)SSNO是一個(gè)可靠指標(biāo)。主側(cè)SSNO較第1期和第2期明顯變壞，說(shuō)明病程長(zhǎng),主側(cè)SSNC更能反映疾病的的嚴(yán)重度.,神經(jīng)病的電生理,,,6個(gè)月觀察中腓總神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度的變化（WHONTF）,臨床資料在診斷糖尿病神經(jīng)病中的應(yīng)用 一. 單神經(jīng)病,1. 尺神經(jīng)損害可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙（屈腕時(shí)手向橈側(cè)偏斜。各手指不 能分開(kāi)，小指不能運(yùn)動(dòng)，拇指不能內(nèi)收。大小魚(yú)際

35、肌和骨間肌 萎縮，呈爪形手）。 感覺(jué)障礙分布在手掌和手背尺側(cè)。小指和無(wú)名指的尺側(cè)一半。 通過(guò)分段的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳速度測(cè)定可區(qū)分出損害局限手肘管等處。2. 橈神經(jīng)主要表現(xiàn)為伸腕伸脂障礙，（在肩部附損害時(shí)可有伸肘 困難。）表現(xiàn)為腕下垂、腕和手指不能伸直，拇指不能伸直外 展。 感覺(jué)障礙分布手背（拇、食、中指末節(jié)及其至腕背范圍）,3．正中神經(jīng)是糖尿病神經(jīng)病中多見(jiàn)的損害，如可造成腕管綜合征。運(yùn)動(dòng)障礙（腕不能

36、外展和屈曲，拇、食、中指不能屈曲、拇指不對(duì)掌、外展及屈曲。大魚(yú)際明顯萎縮、拇指緊靠食指）。 感覺(jué)障礙為手掌橈側(cè)、橈側(cè)三指和無(wú)名指橈一半感覺(jué)障礙。肌電圖的分段測(cè)定神經(jīng)運(yùn)動(dòng)速度可區(qū)分出損害部位,如局限在腕骨或其它部位。4．腓總神經(jīng)損害的運(yùn)動(dòng)障礙造成痛足不能背屈和 趾、伸足外翻困難。呈足下垂。脛前肌群、腓骨肌萎縮。腓總神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度測(cè)定在糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病有診斷意義。,5. 顱神經(jīng):動(dòng)眼神經(jīng)麻痹造成損害側(cè)眼球上、下、內(nèi)收

37、困難。出現(xiàn)復(fù)視和早期眼眶疼痛。受損側(cè)瞳孔不一定散大 但對(duì)光反應(yīng)差。這一點(diǎn)切勿誤解。 外展神經(jīng)損害造成受累側(cè)眼球外展困難、復(fù)視。,,,末稍神經(jīng)損害的臨床表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端呈手套和/或襪子樣對(duì)稱感覺(jué)障礙，伴肌萎縮無(wú)力。末梢神經(jīng)損害也稱為多發(fā)性神經(jīng)病損害， 末梢神經(jīng)損害可單純感覺(jué)，稱之為感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病，其中可專累及疼痛，也可專累及深感覺(jué)，也可深淺感覺(jué)同時(shí)受累。如單累及運(yùn)動(dòng)稱之為運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病。,,,電生理和病

38、理的診斷意義,電生理的肌電圖檢查可幫判定周圍神經(jīng)損害，部位、范圍、髓鞘和/或軸索等，應(yīng)作為常規(guī)可靠的資料。 神經(jīng)組織的病理活檢在鑒別診斷的診斷也具有一定價(jià)值。但因?yàn)橛袆?chuàng)傷性，故慎重選擇。,,,其它檢查的診斷意義,Malik(2019)報(bào)道用共聚焦顯微鏡（confoaal microsc-opy）進(jìn)行患者角膜檢查，發(fā)現(xiàn)角膜的Bowman層中神經(jīng)纖維密度、長(zhǎng)度、分枝密度明顯減少，這與神經(jīng)病變嚴(yán)重度成正比。這是一個(gè)非創(chuàng)

39、傷性方法。瞳孔反應(yīng)潛伏變化，可作為糖尿病性自主神經(jīng)病的早期診斷指標(biāo)。交感皮膚反應(yīng)（SSR）波幅消失或降低指示交感神經(jīng)纖維受損。站立時(shí)心率變化微動(dòng)描記圖,,,,,,改良MDNS（改良Feldman等1994）（一）神經(jīng)體癥：①感覺(jué)，包括雙下肢振動(dòng)覺(jué)、觸覺(jué)和痛覺(jué)。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)：無(wú)感覺(jué)障礙，l 級(jí)：感覺(jué)減退，2級(jí)： 感覺(jué)消失。1～2級(jí)為異常。,二．神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重度評(píng)估,②肌力分級(jí)：0級(jí)

40、：無(wú)肌力減退；1級(jí)：輕中度減退，能對(duì)抗一定阻力；2級(jí)：重度減退．有動(dòng)作不能對(duì)抗阻力；3級(jí)：無(wú)動(dòng)作。1～3級(jí)為異常。③腱反射包括肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、膝反射、踝反射。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)：反射正常；1 級(jí)：加強(qiáng)后引出；2級(jí)：反射消失。l～2級(jí)為異常。,（二）肌電圖： 神經(jīng)傳導(dǎo)速度：恒定室溫和皮膚深度下測(cè)定患者主側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的感覺(jué)傳導(dǎo)速度(SCV)和正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(MCV)，低

41、于正常人2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為異常,（一）肌力損害的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。每1級(jí)肌力減退25%計(jì)算，逐漸遞加，4級(jí)肌力減退為100%。感覺(jué)和反射評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：正常者為0，減退為1，完全消失為2。,NIS評(píng)分（neurologic impairment score）,（二）肌電圖：隨訪一根以上的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢（傳導(dǎo)速度減慢低于正常的30%，波幅低于正常下限的80%）；傳導(dǎo)阻滯（在10cm節(jié)段距離中復(fù)合動(dòng)作電位波幅，減少20%以上）；刺激遠(yuǎn)端和近端后

42、復(fù)合動(dòng)作電位短時(shí)下降大于15%）；運(yùn)端潛伏期延長(zhǎng)大于正常上限的150%。F波消失或潛伏期延長(zhǎng)超過(guò)正常上限的150%。,包括促汗、心臟迷走神經(jīng)功能測(cè)定：0為正常，依次加重，最重評(píng)分為3。腎上腺素能神經(jīng)功能正常為0，依次加重，最重為4（嚴(yán)重加直立性低血壓）?？偡?～6為中度自主神經(jīng)功能衰竭；超過(guò)6為嚴(yán)重植物神經(jīng)功能衰竭。,綜合自主神經(jīng)評(píng)估（composite autonomic scoring scale CASS）,糖尿病神

43、經(jīng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病,①肯定有糖尿病，即有異常的符合糖尿病標(biāo)準(zhǔn)的糖耐量 曲線和空腹血糖；②四肢(至少在雙下肢)有持續(xù)性疼痛和(或)感覺(jué)障礙；③雙拇趾(或至少有一拇趾)的振動(dòng)覺(jué)異?！梅侄纫?叉在拇趾末關(guān)節(jié)處測(cè)3次振動(dòng)覺(jué)的均值小于正常同一 年齡組的均值(如在 50～60歲組<6.2土1.2)；④雙踝反射消失；⑤主側(cè)SSNC低于同一年齡組的正常均值的1標(biāo)準(zhǔn)差。,1.肯定存在糖尿病。2

44、. 肢體近端無(wú)亞急性加重(1~3月之內(nèi))。3. 先波及1側(cè)肢體無(wú)力；或先累及1側(cè)肢體在2月內(nèi)， 再累及另一側(cè)肢體）；4. 膝反射消失或減退; 5. 腦脊液蛋白含量增加。6. 病情至少在2月內(nèi)進(jìn)展。7. 有多個(gè)神經(jīng)根損害的肌電圖依據(jù)。,不對(duì)稱性近端糖尿病性神經(jīng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：,糖尿病性近端神經(jīng)病（DPN）、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）和單側(cè)糖尿病性神經(jīng)根神經(jīng)叢?。║DA）

45、 的臨床鑒別,在有疼痛、麻等感覺(jué)性多發(fā)性神經(jīng)病應(yīng)與振動(dòng)綜合征、陳發(fā)性手指血腫、Febry病、呋喃類藥物中毒、肢痛性癲癇等相鑒別。,,糖尿病神經(jīng)病的治療進(jìn)展,復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院 蔣雨平,糖尿病周圍神經(jīng)病尚無(wú)一個(gè)肯定有效和安全性好的治療方法。近來(lái)有下述方法的應(yīng)用。 在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者或伴神經(jīng)病患者中控制血糖可減緩和預(yù)防糖尿病神經(jīng)病。 Kennedy等（1990）報(bào)道胰島素移植患

46、者3.5年后，血糖控制、糖尿病神經(jīng)病不再惡化，反而有好轉(zhuǎn)。 Muller等（1993）、NaVarro等（2019）在胰島移植后長(zhǎng)期隨訪患者，發(fā)現(xiàn)血糖控制和周圍神經(jīng)病改善。,醛糖還原酶抑制劑 Goto等（2019）用Epalrestal治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)?。―PN）患者使其上、下肢感覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)和自主神經(jīng)功能，神經(jīng)傳導(dǎo)速度（腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)）等有改善。 Giugliano等（2019）用Tolres

47、tat治療DPN52周，12個(gè)月神經(jīng)癥狀改善。 Hotta等（2019）用fidarestat治療DPN52周后使正中神經(jīng)電生理FCV，麻木、疼痛等癥狀好轉(zhuǎn)。,Valensi等（2019）報(bào)道QR-333（有醛糖還原酶抑制劑flavonoid、維生素D3等三種成份組成）4周，治療后神經(jīng)癥狀和生活質(zhì)量提高。 Bril等（2019）用Ranirest12周治療后可改善 DPN患者的傳導(dǎo)速度。但是醛糖還原酶的長(zhǎng)期服

48、用后不良反應(yīng)（肝、腎和皮膚等），還有待觀察。所以僅有epalrest進(jìn)入商業(yè)應(yīng)用。,Ziegler等（2019）用抗氧化劑α-硫辛酸靜脈用藥3周后可改善患者的麻木和疼痛。 Keen等（1993）用γ-亞麻酶480mg/d治療DPN一年，觀察到肌力、感覺(jué)和傳導(dǎo)速度的改善。 Sima等（2019）用L-乙酰內(nèi)堿治療DPN一年，振動(dòng)覺(jué)和疼痛改善，但傳導(dǎo)速度無(wú)改善。 Vinik等（2019）用蛋白激酶C-β抑制劑

49、，Rubox-istaurin mesylate兩種劑量治療DPN一年。用VDT和NTSS-6評(píng)分中改善。,抗癲癎藥中 丙戊酸鈉、Zonisamide肯定無(wú)效。托吡酯有一篇報(bào)道無(wú)效，一篇報(bào)道有效。拉莫三嗪有效。奧卡西平、Duloxetine、加巴噴丁，止痛有效。 5-羥色胺再攝取抑制劑paroxetine有效。 鈣離子通道抑制劑pregabalin止痛有效。,Ekberg等（2019）用C-肽、皮下注射共3月，用

50、法600nmol/24h，分4次皮下注射。46例患者感覺(jué)傳導(dǎo)速度有改善。 Wellmer等（2019）用人腦衍化神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（rhBDNF）25ug/kg或100ug/kg，皮下注射共3月。無(wú)效。 Apfel等（2000）用人神經(jīng)生長(zhǎng)因子0.1ug/kg，每周3次共12月，皮下注射，第3期臨床試驗(yàn)無(wú)效。,賈海燕等（2019）用 Meta分析1949例DPN用甲基維生素B12治療中臨床體癥和癥狀改善優(yōu)于其它B 族