病毒免疫

1、病 毒 免 疫,現(xiàn)代免疫學（Immunology)認為，機體識別自我(self)和非我(nonself)的物質，通過免疫應答(immune response)以排除非我，維持自身穩(wěn)定性的生物學功能即為免疫。機體的免疫系統(tǒng)通過免疫應答反應，承擔著三大基本功能：免疫防護，免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視。近年來抗病毒免疫又引起了免疫學領域的廣泛關注和重視并成為新的研究熱點，這一方面是因為盡管已經消滅了天花且即將消滅脊髓灰質炎等病毒，但病毒感染引起

2、的疾病仍然具有很高的發(fā)病率和死亡率。另一方面，在過去的二十多年中，又出現(xiàn)了幾種對人類具有極大危害的新的病毒(HIV)，埃博拉病毒(Ebola viru)以及漢坦病毒(Hantavirus)等，尤其是艾滋病病毒和肝炎病毒等的流行以給人類健康帶來了極大的危害?？共《久庖哐芯坎粌H有助于病毒感染性疾病的診斷和治療，還可為研究新的抗病毒疫苗提供試驗和理論依據。,AIDS Virus,Ebola viru,Hantavirus,肝 炎 病 毒,,6

3、,目錄CONTENTS,,第一節(jié) 抗病毒免疫的細胞和分子機制免疫系統(tǒng)的基本結構和功能病毒感染的過程和免疫學特征抗病毒感染的免疫學機制第二節(jié) 病毒免疫逃逸的機制限制病毒基因的表達感染免疫特赦部位逃避抗體的識別逃避T細胞的識別抑制細胞表面免疫分子的表達阻礙抗原提呈干擾細胞因子和趨化因子的作用免疫耐受,第一節(jié) 抗病毒免疫的細胞和分子機制,一.免疫系統(tǒng)的基本結構和功能1.免疫系統(tǒng)的組成2.免疫應答的類型和基本過程

4、二.病毒感染的過程和免疫學特征三.抗病毒感染的免疫學機制1.非特異性抗病毒免疫2.特異性抗病毒免疫3.抗病毒免疫調節(jié)4.抗病毒免疫記憶,1.免 疫 系 統(tǒng) 的 組 成,免疫系統(tǒng)(immune system)是人及動物體內行使抗微生物和病毒免疫功能的生理結構，是由生物體長期進化發(fā)展生成的，由免疫器官，免疫細胞和免疫分子組成。,免 疫 器 官,免疫器官分為中樞免疫器官和外周免疫器官，中樞免疫器官包括骨髓，胸腺以及禽類的腔

5、上囊。外周免疫器官包括淋巴結，脾臟，扁桃體和一些廣泛分布的粘膜相關淋巴組織與皮膚相關淋巴組織等，是淋巴細胞及其他免疫細胞定居的場所，成熟的免疫細胞就在這里執(zhí)行其免疫應答功能。,免 疫 器 官,中樞免疫器官還包括禽類的腔上囊。,免 疫 細 胞,從功能角度來看，機體的免疫功能是在免疫細胞和免疫分子協(xié)同作用下完成的。參與免疫應答或與免疫應答相關的細胞通稱為免疫細胞(immunocyte)根據其功能可分為淋巴細胞，抗原提呈細胞以及粒細胞和其他免

6、疫細胞三類。,免 疫 細 胞 的 分 化,免 疫 分 子,免疫分子是免疫球蛋白IgG抗體（富含脯氨酸的多肽（PRP）占22%，乳清蛋白、溶菌酶……等物質），抗病毒、細菌，中和毒素，促進腸道有益菌的生長，達到腸道內的菌群平衡，從而提高人體的抗病能力。免疫細胞發(fā)揮抗病毒免疫的分子基礎是其表達的多種膜表面分子包括各類受體，MHC分子，粘附分子等，以及分泌的多種可溶性分子包括抗體，補體以及細胞因子等。隨著研究的深入，已經發(fā)現(xiàn)了更多的免疫分子參

7、與了機體的抗病毒免疫過程。,MHC 分 子,MHC代表個體特異性的同種異型抗原稱移植抗原或組織相容性抗原，其中能引起強而迅速排斥反應的抗原稱主要組織相容性抗原.在不同種屬或同種不同系別的個體間進行組織移植時，會出現(xiàn)排斥反應，其本質是細胞表面的同種異型抗原誘導的一種免疫應答。,2.免疫應答的類型和基本過程,廣義的免疫應答(immune response)包括非特異性免疫應答和特異性免疫應答，兩者相互補充，共同完成排除異己的物質，維持機體

8、自身生理平衡和穩(wěn)定的功能。非特異性免疫由機體的生理屏障，吞噬細胞，組織和體液中的抗微生物因子組成。人體的生理屏障包括皮膚及粘膜屏障，血-腦脊液屏障，胎盤屏障，血眼屏障等。免疫應答通常指特異性免疫應答，是指抗原刺激機體后機體發(fā)生應答并產生抗體或致敏淋巴細胞，以及抗體或致敏淋巴細胞與與相應的抗原發(fā)生特異性結合并銷毀抗原的全過程。免疫應答分為三個階段：一是感應階段(inductive stage)，是指抗原刺激機體，免疫細胞識別，加工和傳

9、遞抗原信息的階段；其次是增值和分化階段(proliferative and differentiative stage),指免疫活性細胞相互作用，分化增值和產生抗體或致敏淋巴細胞的階段。最后是效應階段(effective stage),即指免疫效應物質（抗體或致敏淋巴細胞）分布到抗原所在部位與相應的抗原發(fā)生特異性結合并銷毀抗原的階段。,特 異 性 免 疫 應 答,根據特異性免疫應答的特點，可將其分為兩種類型：B細胞介導的特異性體液免疫和

10、T細胞介導的特異性細胞免疫，前者產生的主要效應物質是抗體，后者產生致敏淋巴細胞發(fā)揮效應功能。,二.病毒感染的過程和免疫學特征,病毒在宿主體內的繁殖及在宿主之間的散播一般需經過以下環(huán)節(jié)：首先必須有效地進入宿主體內并復制和擴散，然后釋放至體外，再感染新的宿主。在此過程中，不同病毒所誘導的抗病毒免疫反應的類型及機制也不同。病毒感染的第一步是進入宿主，進入的部位主要是皮膚，尿道，結膜，呼吸道和消化道等。進入機體后，部分病毒的感染僅局限于進入

11、的部位，另有一些則擴散至全身，病毒在體內的感染部位對于抗病毒免疫的產生有重要影響。一般說來，局部感染誘導機體所產生的免疫保護作用持續(xù)時間較短，而全身感染后機體產生的免疫保護作用持續(xù)時間大大延長。,三.抗病毒感染的免疫學機制,機體的抗病毒免疫反應可分為非特異性免疫（天然免疫）和特異性免疫（獲得性免疫）兩類，非特異性免疫主要由前文所介紹的機體的一些生理屏障，吞噬細胞，NK細胞以及組織和體液中的抗病毒因子構成；特異性免疫則是個體出生后，在生活

12、過程中感染病毒或接種疫苗而獲得的免疫力。這兩種抗病毒免疫分別在病毒感染的不同時期發(fā)揮著不同的作用。,（一）非特異性病毒免疫,多種免疫細胞（除T細胞及B細胞以外）參與了機體的非特異性抗病毒免疫，由這些細胞和其他免疫組織來源的細胞所產生的一些可溶性因子也在此過程中發(fā)揮著重要作用。非特異性免疫在病毒感染的早期發(fā)揮抗病毒效應，能抑制早期感染的細胞內病毒的復制，溶解這些細胞并阻止病毒進一步感染其他細胞。,1.參與非特異性抗病毒免疫的細胞,(1)N

13、K細胞：NK細胞體積較大，胞漿富含嗜苯胺藍顆粒，故又稱為大顆粒淋巴細胞。NK細胞表達的CD56和CD16是其特征性的表面標志。作為一種淋巴細胞，NK細胞因其對于某些敏感的腫瘤細胞具有明顯的殺傷活性而被發(fā)現(xiàn)的。,ADCC 效應中文名稱是“抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用”(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)。是指抗原在和抗體結合后，由于帶有了表面標記，而引發(fā)具有細胞 毒性作用的細胞的

14、攻擊，進而清除抗原。 　　當IgG抗體通過Fab段與靶細胞表面抗原決定簇特異性結合后，其Fc段可與NK細胞表面FcγRIII結合，從而使NK細胞對靶細胞產生非特異性殺傷作用，即ADCC作用。,參與非特異性抗病毒免疫的細胞,(2)巨噬細胞:巨噬細胞在機體防御病毒感染的過程中具有一定的作用，但有時也介導了某些病毒在體內的擴散，因為巨噬細胞能攜帶病毒至機體的各個部位（包括大腦）。有趣的是隨著年齡的增加，機體的抗病毒能力也增強，這與巨噬細胞的抗

15、病毒功能的增強有密切關系，如從低齡鼠體內分離的巨噬細胞較從曾感染過多種病毒的高齡鼠體內分離的巨噬細胞對病毒更易感，從臍帶血分離的人巨噬細胞也較成年人巨噬細胞對于病毒（HIV）更易感。,2.在非特異抗病毒免疫過程中發(fā)揮重要作用的分子,(1)細胞因子：細胞因子是重要的抗病毒分子，不同的細胞因子的功能和作用機制均不同。多種細胞如單核細胞，NK細胞，病毒感染或活化的成纖維細胞，內皮細胞等均能產生參與非特異性免疫的多種細胞因子，包括IFN-α，I

16、FN-β，IFN-γ，TNF,IL-12，IL-1α，IL-1β，IL-6，IL-10，IL-15，IGIF，TGF-β等，這些細胞因子多在病毒感染的早期產生，參與了非特異性抗病毒免疫過程。病毒之所以能誘導機體產生這些細胞因子以增強機體的免疫功能，是因為病毒本身擁有與宿主不同的特殊的化學結構成分。(2)趨化因子：趨化因子是一類能夠吸引免疫細胞發(fā)生定向運動的小分子蛋白質，病毒等病源微生物進入組織后能通過趨化因子促使吞噬細胞向病原體入侵部

17、位或炎癥部位運動。,（二）特異性病毒免疫,在抗原特異性抗病毒免疫過程中發(fā)揮主要作用的是抗體和T細胞?？贵w能識別游離的病毒和病毒感染的細胞，能中和病毒，也能通過補體介導的細胞毒作用或ADCC效應殺傷病毒感染的細胞。在此過程中，識別的主要病毒蛋白是表面糖蛋白或外殼蛋白。T細胞對病毒的識別與抗體單獨識別病毒蛋白不同，它需要同時識別病毒抗原和MHC分子，抗原特異性TCR能識別與MHC分子結合的病毒抗原肽，但卻不能識別游離的病毒，這就使其作用局

18、限于只能殺傷病毒感染的細胞?？贵w和T細胞在體內發(fā)揮著不同的抗病毒功能：抗體能清除游離的病毒而T細胞則可殺傷病毒感染的細胞。,特異性病毒免疫,特異性體液抗病毒免疫：病毒特異性抗體的主要作用在于預防病毒的再次感染以及防止病毒擴散。如果在病毒進入機體的部位有足夠的中和抗體（如粘膜部位的IgA），病毒感染在此階段就能被阻斷。如果病毒進入了體內，血清中的特異性抗病毒IgG也能組織病毒的擴散。特異性細胞抗病毒免疫：盡管病毒感染時體內CD4+T細

19、胞反應的程度CD8+T細胞弱，但兩者在體內的生物學過程很相似，都經歷三個階段：活化和增殖期（感染的第一期），死亡期（病毒清除后的第二期），免疫記憶期（可維持較長時期）。,（三）抗病毒免疫調節(jié),免疫調節(jié)（immunoregulation）指免疫應答過程中免疫系統(tǒng)內部各細胞之間，免疫細胞與免疫分子之間以及免疫系統(tǒng)與神經內分泌系統(tǒng)之間相互作用，構成了相互協(xié)調，相互制約的調解網絡，使免疫應答維持合適的強度以保證機體內環(huán)境的穩(wěn)定。免疫器官和組織內

20、有神經纖維的分布，神經系統(tǒng)可據此調節(jié)免疫系統(tǒng)的功能；神經系統(tǒng)還能產生多種細胞因子作用于免疫系統(tǒng)。細胞因子的免疫調節(jié)作用：目前已知IFN-α/β對于特異性免疫和非特異性免疫均具有廣泛的調節(jié)作用，作用之一在于誘導NK細胞的殺傷活從而對非特異性抗病毒免疫產生影響；還能通過增強抗原通過MHC1類途徑的加工處理和提成，而促進CD8+T細胞反應。NK細胞反應的負向調節(jié)作用：與已知的T細胞產生的細胞因子IFN-γ能夠活化巨噬細胞相反，特異性抗病毒

21、免疫應答反應可通過多種途徑對于NK細胞產生負向調節(jié)作用。,（四）抗病毒免疫記憶,急性病毒感染可同時誘導T細胞和B細胞記憶。但兩者之間有一定的差異?？共《綛細胞免疫記憶表現(xiàn)為即使感染已經清楚，仍能持續(xù)產生抗體。感染病毒后或接種病毒疫苗后抗體的產生可持續(xù)數(shù)十年。相反，T細胞介導的抗病毒免疫效應階段持續(xù)的時間很短（盡數(shù)周），抗病毒T細胞免疫記憶依賴于記憶T細胞的產生。T細胞記憶：機體再次接觸病毒時出現(xiàn)T細胞的加速反應是因為體內存在一定數(shù)量的

22、抗原特異性T細胞來源的記憶T細胞，這些細胞表達高水平粘附分子，能有效地與抗原提呈細胞結合，也有利于這些細胞在體內的循環(huán)及其歸巢。B細胞記憶:病毒感染誘導機體所產生的記憶B細胞不僅能在體內存活多年，而且能在體內數(shù)十年內不斷產生抗體。雖然隨著時間的遷移血清內抗體的水平不斷降低，但有的抗體在感染或免疫后25~50年仍能被檢測到。,第二節(jié) 病毒免疫逃逸的機制,在機體通過免疫系統(tǒng)設法清除病毒的同時，病毒也會通過多種方式逃避機體免疫防護機制的作用

23、并在體內長期存在，從而引起多種疾病如HIV引起AIDS，HBV和HCV引起的慢性肝炎和肝癌等。不同的病毒可有以下不同的免疫逃逸方式。,一.限制病毒基因的表達,這是病毒感染細胞逃避宿主免疫殺傷的一種簡單而有效的策略，該策略被幾乎所有能在體內長期存活的病毒所采用，最典型的是孢疹病毒和反轉錄病毒。在疾病的潛伏期，HSV感染神經細胞時，病毒基因的表達完全關閉，在感染的神經細胞的表面也就沒有病毒蛋白的表達，在此情況下，病毒對于免疫系統(tǒng)來說可以說是

24、隱形的，這種想對隱匿的感染也成為病毒免疫逃逸的理想途徑。,二.感染免疫特赦部位,機體內存在一些免疫系統(tǒng)觸及不到的免疫特赦部位如眼前房，睪丸，中樞神經系統(tǒng)等，病毒可以通過對這些部位的感染而獲得免疫逃逸。由于血-腦脊液屏障限制了淋巴細胞進入中樞神經系統(tǒng)，同時神經細胞低表達甚至不表達MHC1類和2類分子，使T細胞難以識別，因此中樞神經系統(tǒng)是多種病毒理想的感染部位。腎臟是另一個病毒易于隱藏的器官，CMV及人多瘤病毒BK和JC等能在腎臟復制并流至

25、尿液長期存活。,CMV 巨細胞病毒（CMV）屬于皰疹病毒家族中的一員。CMV感染通過直接接觸感染(垂直感染)的組織或體液（如唾液、血液或尿液）。傳播的途徑非常廣泛，最常見的為子宮內、宮頸分泌物或乳汁傳播；與監(jiān)護室的幼兒密切接觸；性接觸。 CMV 感染也常見于器官移植、骨髓移植和艾滋病患者。CMV是最常見的機會性感染性病毒，對免疫機能不全患者可以導致嚴重的后果。,三.逃避抗體的識別,病毒能通過對病毒蛋白上關鍵的抗體識別位點的突變而有效地逃

26、避抗體的中合作用，最典型的是流感病毒，其抗原性由于其表面的兩種糖蛋白的突變而易于改變。盡管流感病毒在個體內不會持續(xù)存在，但它通過抗原性的改變得以在群體內一直存在。一個典型的例子是慢病毒(Lentivirus)感染。,,慢病毒（Lentivirus）載體是以HIV-1（人類免疫缺陷I型病毒）為基礎發(fā)展起來的基因治療載體。區(qū)別一般的逆轉錄病毒載體，它對分裂細胞和非分裂細胞均具有感染能力。,四.逃避T細胞的識別,病毒蛋白抗原性的改變也會使T細

27、胞對病毒難以識別，理論上，CD4+T細胞和CD8+T細胞均可能出現(xiàn)這種現(xiàn)象。目前，研究主要集中在CD8+T細胞表位方面，通過對LCMV感染體系的研究表明，單個氨基酸的改變就會阻斷CTL的識別，從而導致變異病毒在體內的長期存在。這種現(xiàn)象也存在于某些人類病毒感染如HIV，EBV和HBV等。細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte,CTL），亦叫TC細胞（cytotoxic T cell），是白細胞的亞部，為一種特異T細

28、胞，專門分泌各種細胞因子參與免疫作用。對某些病毒、腫瘤細胞等抗原物質具有殺傷作用，與自然殺傷細胞構成機體抗病毒、抗腫瘤免疫的重要防線。,五.抑制細胞表面免疫分子的表達,MHC1,2類分子，粘附分子等是T細胞有效識別所必需的一些細胞表面免疫分子，有些病毒能抑制這些分子的表達從而逃避T細胞的免疫識別，如腺病毒和CMV等的感染能抑制細胞MHC1類分子的表達，此外，CMV，HIV及麻疹病毒等能抑制細胞MHC2類分子的表達，EBV則能抑制細胞表面

29、粘附分子LFA-3和ICAM-1的表達。,六.阻礙抗原提呈,有研究表明，HSV能干擾MHC1類途徑的抗原提呈，一種名為ICP47的HSV病毒蛋白通過與抗原加工相關的轉運蛋白TAP結合，從而阻斷了多肽向內質網運輸?shù)耐ǖ?，因此，病毒多肽不能有效裝配至MHC分子，也就不能以MHC1類分子——多肽復合物的形式表達于細胞表面。,七.干擾細胞因子和趨化因子的作用,目前已有證據表明多種病毒感染能干擾細胞因子的作用，如腺病毒蛋白E1B，E3能保護病毒感