王哲海晚期nsclc熱點之下看化療

1、1,晚期NSCLC：熱點之下看化療,山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 王哲海,20161105濟南,TEL,FAX：0531-67626331E-MAIL: wzhai8778@sina.com,精準腫瘤治療時代：化療即將謝幕？,Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCCAnne S,et al. J Thorac Oncol 2016;11(5):613-638,現(xiàn)在,,肺腺癌靶向驅(qū)動基因研究現(xiàn)狀

2、（截止2015年）,從接受一線治療方式的群體看從整體治療策略看從新時期化療發(fā)展角度看 化療自身精準發(fā)展的努力：①傳統(tǒng)生物標志物（如TS酶）與化療藥物；②基因多態(tài)性與化療藥物；③生物標志物檢測技術(shù)的變化；④驅(qū)動基因與化療藥物 與新治療方式（靶向藥物）的聯(lián)合:,,,一、從接受一線治療方式的群體看,腺癌的占比,,腺癌EGFR突變率,12.9％,11.9％,,非腺癌EGFR突變率,N=977,7.2%(70/977),N=

3、694,8.6%(70/694),FISH,RT-PCR,非腺癌8.7%(33/379),中國患者ALK陽性率,,,EGFR非腺癌TKI有效率,目前研究情況下，TKIs可能的最大預(yù)期獲益人群,晚期NSCLC=10000,,ALK陽性率8％,10000 x 8％,860 x 80％,N=688(6.9%),,,,,,,,腺癌N=6000(60%),EGFR突變率50％N=3000(80%),有效例數(shù)N=2400(40%),,,,非腺

4、癌N=4000(40%),EGFR突變率10％N=400(40%),有效例數(shù)N=160(4%),,,,3248/10000(32.48%),Kris MG, et al. JAMA 2014;311:1998-2006,從ECOG 1594（中位OS 7.4-8.1月）到LCMC （3.5年）,1017例腺癌,89％,對個別亞型肺癌而言，成為慢性病或不再遙遠但化療仍將是一個重要治療手段ECOG 1594 ≠ LCMC,二、

5、從整體治療策略看,Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.,,＞1線治療,,只1線,,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,,OPTIMAL：兩種方式結(jié)合＞任何單一方式,三、從化療發(fā)展角度看,化療自身精準發(fā)展的努力：①傳統(tǒng)生物標志物（如TS酶）與化療藥物；②基因多態(tài)性與化療藥物；③生物標志物檢測技術(shù)的變

6、化；④驅(qū)動基因與化療藥物⑤與新治療方式（靶向藥物）的聯(lián)合:,招募：運輸組織塊，篩選符合條件受試者,主要終點：無進展生存,,,2 : 1,,,1、分子標志物對化療藥物選擇的指導(dǎo),對照組 (n=92) 中位PFS：6.9個月 6個月PFS：56.5%研究組 (n=183) 中位PFS：6.1個月 6個月PFS：52.0%,,PFS,,,,對照組 (n=92) 中位OS：11.3個月 1

7、2個月OS：46.6%研究組 (n=183) 中位OS：11.0個月 12個月OS：46.1%,,OS,,,,,,,,,,,,,,,NCT00617656/GECP-BREC研究(BRCA1／RAP80) Rosell R, et al. 2013 WCLC O15.02.,存在的問題,樣本量小不同分子標志物與不同化療藥物的關(guān)系？腫瘤樣本處理的過程：時間、過程、方法、試劑等分子標志物cut off值的確定？,西班牙單

8、中心回顧性分析，49例腺癌、 6例鱗癌，7例未知。培美曲賽一線應(yīng)用16例、≥2線46例。采用qPCR測定TS基因表達首先定量測定62例患者樣本中TYMS基因表達水平，再根據(jù)正常健康肺組織的數(shù)值進行標準化處理。確定cut-off 值為2.55。,①TS酶與培美曲賽療效的關(guān)系,TYMS過表達：61％；39％低表達,高表達,低表達,治療反應(yīng),惡化,,無效有效,,,,,,TYMS基因表達水平與TTP和OS的關(guān)系,,②RRM1 基因多態(tài)性

9、與吉西他濱療效的關(guān)系,PFS,OS,PFS,OS,,,1490例一線或二線接受抗微管治療的藥物。包括NSCLC、胃癌、食管癌、卵巢癌、惡性間皮瘤、乳腺癌、SCLC,③生物標志物檢測技術(shù)的變化,BRCA1高表達與低表達采用抗微管藥物的有效率,盡管做了許多工作，但迄今為止結(jié)果令人失望目前受到關(guān)注的：只有RRM1、ERCC1、TS酶主要的挑戰(zhàn)①≥2個化療藥物聯(lián)合使用，研究更加復(fù)雜②缺乏流程、技術(shù)、方法的標準化③陽性結(jié)果基本為小樣本

10、回顧性分析④非醫(yī)藥公司或重要學(xué)術(shù)團隊的興趣點,分子標志物對化療藥物選擇的挑戰(zhàn),2、基因狀態(tài)對化療方案應(yīng)用的影響,TKIs：1線應(yīng)用與≥2線應(yīng)用的隨機研究？,X,28,①EGFR敏感突變患者，化療與TKI的相互影響,厄羅替尼,吉非替尼,化療,N=731PFS=12.4mon,N=1802PFS=9.4mon,N=984PFS=5.6mon,,,1線應(yīng)用,≥2線應(yīng)用,任何線應(yīng)用,,,,,,,,,PFS: TKIs：1、2線無差異；

11、化療：1線＞2線（p=0.012,31,,32,,,一線應(yīng)用,二線應(yīng)用,,,,,33,自2006.9-2012.5月，廣東肺癌研究所203例EGFR突變的住院患者。分成兩組：研究組共68例， 為一線TKI后續(xù)化療；對照組共135例，為一線化療后續(xù)TKI,34,,,,,,,35,EGFR突變的肺腺癌，一線接受TKIs或者鉑二聯(lián)化療。2009-2012患者入組，在不同的時期接受這兩種治療方式，以此分成兩組：第一組為1線TKI／2線

12、化療組；第二組為1線化療／2線TKI組。,,,,,,,,,,,TKI之后對實施化療的主要影響原因：①腫瘤惡化；②化療毒性；③患者意愿,1、頭對頭研究：TKIs＞化療（無論哪個階段）2、缺乏1線與≥2線應(yīng)用TKI的對照研究（證據(jù)更傾向無顯著差異）3、缺乏TKI與化療應(yīng)用順序的高級別研究（似乎對化療影響更大）4、回顧性分析存在若干缺陷，需要嚴格的臨床研究（ ClinicalTrials.gov Identifier: NCT0120

13、4307）,②驅(qū)動基因?qū)Σ煌熕幬镄Ч挠绊?PROFILE 1007,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,主要入選標準ALK+ 根據(jù)中心FISH檢測 aIIIB/IV期非小細胞肺癌1 種既往化療 (以鉑為基礎(chǔ))ECOG PS 0?2可測量的疾病允許治療過的腦轉(zhuǎn)移患者參加,N=318,克唑替尼 250 mg BID PO, 21天的療程(n=159),培美曲塞 500

14、mg/m2 或多西他賽 75 mg/m2 IV, 第1天, 21天療程(n=159),終點主要終點PFS (RECIST 1.1, 獨立放射學(xué)評審)次要終點ORR, DCR, DROS安全性患者報告的結(jié)局 (EORTC QLQ-C30, LC13),隨機化,轉(zhuǎn)換到 PROFILE 1005的克唑替尼治療,a利用標準ALK 斷裂分離 FISH檢測測定ALK狀態(tài)b 分層因素: ECOG PS (0/1 vs

15、2), 腦轉(zhuǎn)移 (有/無), 以及既往 EGFR TKI (是/ 否),b,,,,41,PROFILE 1007：PFS,Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2013; 368(25): 2385-94.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,PFS (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,Time (months),17293381120 993612310 7213 310,No. at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxel,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,a: 治療人群 克唑替尼組1例患者因未接受治療而排除，化療組3例患者因未接受治療而排除; b vs. 克唑替尼,,42,ALK組： ALK陽性WT/WT組： ALK陰性、EGFR野生WT/WT/WT組： ALK陰性、EGFR野生、KRAS野生KRAS組： ALK陰性、EGFR野生、KRAS突變,,43,,培美曲賽聯(lián)合鉑類僅一線,,,培美曲賽單藥≥二線,,4

18、4,IIIB/IV期肺腺癌；腫瘤組織EGFR突變（+)*；未曾接受化療或EGFR-TKI治療；ECOG PS 0或1分,隨機,阿法替尼 40mg/d 每天一次 口服,Lux-Lung 3 1順鉑+培美曲塞 X 6個周期,Lux-Lung 6 2順鉑+吉西他濱 X 6個周期,主要終點：PFS（獨立審評委員會）次要終點：ORR、DCR、OS、PRO、安全性,,,2:1,分層：EGFR突變類型（Del 19/L858R/其它

19、） 種族（僅Lux-Lung 3：亞裔/非亞裔）,,,JMDB研究非鱗癌組,45,,,,,,,,,,5.7月,11.8月,,2.0月,8.0月,,16.0月,,3、與新治療方式（靶向藥物）的聯(lián)合,細胞毒化療,免疫、靶向治療,＋,TKIs,抗腫瘤血管藥,免疫、生物治療,EGFR單抗,,,,,,,①與抗腫瘤血管藥物聯(lián)合,中國IIIB/IV期非小細胞肺癌患者既往未接受治療組織學(xué)或細胞學(xué)證實為非鱗癌年齡 ≥18

20、歲ECOG PS 0-1(n=276),安慰劑單藥,BEYOND研究,次要終點:OS, ORR, 疾病緩解時間, 安全性, 血漿生物標志物(VEGF-A, VEGFR-2)探索性生物標志物:組織和血漿EGFR突變狀態(tài)分層因素:性別, 吸煙狀態(tài), 年齡,貝伐珠單抗(B) 15 mg/kg d1 卡鉑 (C) AUC6 d1紫杉醇 (P) 175 mg/m2 d1 3周方案, n=138,6個周期,R,PD,CP + 安慰

21、劑 (Pl)3周方案, n=138,1:1,PD,主要終點: PFS通過與E4599研究的一致性, 證實在中國人群中的療效(HR臨界 ≤0.83),,*,貝伐珠單抗單藥,* 進展揭盲后, 僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準的二、三線治療,. Caicun Zhou, et al. J Clin Oncol 2015,有效率顯著提高,,DCR = 疾病控制率,數(shù)據(jù)截止時間 2013年1月27日,,. Caicun Z

22、hou, et al. J Clin Oncol 2015,總生存顯著延長,,. Caicun Zhou, et al. J Clin Oncol 2015,②與TKIs聯(lián)合,,,化療,TKIs,,,化療,TKIs,,,化療,TKIs,,TKIs,,化療,,指南、共識EGFR敏感突變TKIs化療,,JMIT,FAST-ACT,Kanda, 2013 ASCO Abstract 8064,INFORM,入組標準：≥18歲（日

23、本和臺灣≥20歲）證實為晚期（Ⅳ期）或復(fù)發(fā)的NS NSCLC具有EGFR活化突變ECOG PS≤1既往未接受過化療，免疫治療或生物治療,入組時間：2012年2月-2013年8月；數(shù)據(jù)截止日期：2015年4月22日,計劃入組188例患者中的145例PFS事件，70%檢驗效能檢測HR=0.79，單側(cè)ɑ值設(shè)為0.2腫瘤樣本收集用來進行生物標志物分析；研究中止后患者每90天（+-14天）隨訪一次來評估生存,Ying Cheng, et

24、 al. 2015 WCLC, ORAL17.02,JMIT：吉非替尼聯(lián)合/不聯(lián)合培美曲塞一線治療EGFR突變的晚期NSCLC的∥期隨機開放研究,主要終點：PFS(ITT人群),吉非替尼聯(lián)合培美曲塞組顯著延長中位PFS （15.8個月）vs 吉非替尼組（10.9個月）,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,,,,,,,,,入組標準:? ≥18歲? 證實為晚期（Ⅳ期）或復(fù)

25、發(fā)的NS NSCLC? EGFR 19缺失或21外顯子（L858R）突變? ECOG PS≤1? 既往未接受過化療，免疫 治療或生物治療,吉非替尼250mg qd + 培美曲塞500mg/m2 iv d1,Q3w (n=126) 吉非替尼 250mg qd (n=65),直到疾病進展，或不可耐受的毒性，導(dǎo)致研究中止,隨機分組,N=1912:1,Probability,ITT人群的中期

26、總體生存,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0,P+GG,Median OS: 36.1 months (95% CI: 32.7, NA)Median OS: 36.8 months (95% CI: 26.7, NA)HR: 0.79 (95% CI: 0.49, 1.28; P=0.342),0,6,12,18,24,30,36,42,48,Overall

27、 Survival (months)Patients at risk,P+GG,9245,7936,6225,2313,31,00,10653,11864,12665,存在的問題,TKI＋化療,TKI,TKI＋化療,TKI 化療序貫,化療＋貝伐 TKI序貫,RR、PFS,,PFS OS？,,,VS,,VS,,,,晚期NSCLC：熱點之下看化療,運用之妙，存乎一心,57,THANK