晚期nsclc一線化療的規(guī)范化

1、晚期NSCLC一線化療的規(guī)范化,方勇浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,,,,,非小細胞肺癌診治過程概述,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232–4235.,治療選擇正從以組織學為基礎(chǔ)的模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾掳?qū)動因子為靶點的模式,,Noonan K, et al. 2013 WCLC O1

2、5.01.,,2013WCLC：加拿大癌癥登記進行回顧性分析,晚期NSCLC一線治療：立即化療 Vs “觀察并等待”,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,“等待并觀察組”錯失化療的患者：死亡風險顯著上升200%,晚期NSCLC一線治療：立即化療 Vs “觀察并等待”,匯聚16項隨機對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示：化療有顯著生存獲益， HR=0.77， p ≤ 0.0001 ；MST 增

3、加1.5個月；1年生存率提高9%,NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25,OS,化療在晚期NSCLC治療地位的確立,晚期NSCLC治療的轉(zhuǎn)折,以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合療效優(yōu)于單藥治療或三藥治療,Delbaldo C. et al. JAMA 2004; 292:470,,,,內(nèi)容：,內(nèi)容：,腫瘤異質(zhì)性,腫瘤治療前的低頻突變變成

4、了主克隆的耐藥性突變,EGFR敏感突變未知型,各種指南均不推薦TKINCCN：對EGFR突變陰性或未知的患者，厄洛替尼不應(yīng)作為一線治療肺癌高峰論壇共識：對腫瘤組織沒有特定基因變異的癌癥患者，不要使用針對這些靶點的靶向藥物；EGFR突變狀態(tài)未知及野生型患者，首選化療,http://cancer.cmt.com.cn/detail/489331.htmlhttp://www.hnzlyy.com/neike/xiongbunaerke

5、/3871.html,對EGFR野生型的患者，如使用EGFR-TKI，患者可能出現(xiàn)迅速進展,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,,EGFR敏感突變野生型/未知型,一線治療嘗試TKI增加風險IPASSEGFR野生型患者一線使用EGFR-TKI的死亡風險增加18%，進展風險增加185%First-SIGNALEGFR野生型患者一線使用EGFR-TKI

6、的死亡風險增加20%，進展風險增加50%TORCHEGFR突變未知人群一線使用EGFR-TKI的死亡風險增加24%,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,TORCH研究：研究設(shè)計,E-GP,GP-E,首要終點：OS次要終點：毒性、RR和PFS等,Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.,研究結(jié)果：非選擇人群，一

7、線治療化療優(yōu)于TKI,Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.,OS,PFS,吉西他濱/順鉑一線治療的ORR是二線治療的近3倍,,,ASCO 2010 – C. Gridelli, et al., Abstract # 7508,主要終點：PFS (預期兩組的PFS相似)次要終點：RR、6周DCROS、EGFR突變型與野生型患者的OSPFS,順鉑：80mg/m

8、2 d1 qd22吉西他濱：1.25g/m2 d1+8 qd22最多6周期貝伐單抗：15mg/kg d1 qd22厄洛替尼：150mg/d,Thomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.,INNOVATIONS：研究設(shè)計,,,Thomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.,PFS,OS,研究結(jié)果：非選擇人群，一線治療化療優(yōu)于TKI,一項韓國回顧性真

9、實世界研究納入 1164例： EGFR突變型 166 (14.3%) EGFR野生型275 (23.6%) EGFR未知型723 (62.1%),Sun JM, et al. Lung Cancer. 2013;80:191-6.,EGFR未知型TKI治療未獲益,,未知型與野生型療效更接近治療方案參照野生型更

10、合理,Sun JM, et al. Lung Cancer. 2013;80:191-6.,EGFR未知型TKI治療未獲益,未知人群：能否基于臨床特征來選擇靶向藥物？,36%的患者具有3個或以上臨床特征預測因素(性別、種族、吸煙史和組織學分型)，但實際沒有EGFR突變,Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.,內(nèi)容：,RRM1,ERCC1與D

11、NA損傷修復,ERCC1參與DNA的修復與切除ERCC1見于所有的腫瘤細胞，表達水平差異很大鉑類藥理作用的本質(zhì)是破壞DNA，影響DNA復制,Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(8): 1050-1060.,ERCC1 mRNA表達與鉑類療效負相關(guān),早期NSCLC預測標志物研究,Transl Lung Cancer Res 2013;2(3):208-221,Clin Cancer Res.

12、 2002 Jul;8(7):2286-91.,ERCC1低表達的NSCLC接受含鉑類方案生存期延長,N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):983-91.,ERCC1陰性的NSCLC接受含鉑類治療獲益顯著,,,Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a

13、phase III trial in non-small-cell lung cancer.,M Cobo et al, JCO 2007,,,,,,Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung canc

14、er.,,M Cobo et al, JCO 2007,ASCO 2013：基于 ERCC1和RRM1表達的 個體化化療選擇并不可靠,Bepler G, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2404-12,,,,,根據(jù)預測標志物選擇方案的試驗組療效劣于對照組或相當,內(nèi)容：,ECOG 1594:化療療效達到平臺,TTP,ECOG 1594 Schiller JH et al. N Engl J Med 2002;

15、346:92-8.,,OS,Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.,無論何種組織學類型，包括紫杉醇、多西他賽或吉西他濱在內(nèi)的標準含鉑兩藥一線化療的總生存期和無進展生存期相似,ECOG 1594研究：組織學類型－既往的研究無顯著差異,JMDB研究培美曲賽對非鱗癌患者的療效更優(yōu),,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):

16、3543-51,OS(非鱗癌),OS(鱗癌),晚期NSCLC非鱗癌（尤其EGFR突變未知）患者：優(yōu)選培美曲塞,*非鱗癌包括：腺癌、大細胞癌和其他未確定類型的NSCLC,Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,JMDB研究：基線特征與總生存期,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,Treat J,et

17、 al.Lung Cancer 2012;76(2):222-7,晚期NSCLC非鱗癌患者一線化療方案比較,相比其他三代化療藥物，培美曲賽/順鉑方案一線療效更優(yōu),延長總生存降低毒性延緩腫瘤進展,一線化療的目的,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,優(yōu)效性檢驗 P=0.005,預設(shè)的非鱗癌亞組分析顯示：培美曲塞/順鉑治療非鱗癌患者的療效更優(yōu),優(yōu)效性檢驗 p=

18、0.033,腺癌亞組：培美曲賽/順鉑顯著延長OS,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,優(yōu)效性檢驗 p=0.027,大細胞癌亞組：培美曲塞/順鉑顯著延長OS,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,Yang et al, J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 688–69

19、5.,非鱗癌,東亞裔亞組(EGFR突變狀態(tài)未知)：培美曲賽獲益趨勢與全球人群一致,一線方案的選擇需考慮患者總生存獲益,培美曲賽/順鉑一線治療唯一在非鱗癌患者中獲得OS顯著延長東亞人群OS獲益與全組一致，且均較全組延長6個月以上東亞非鱗癌患者的OS達到21.2個月,延長總生存降低毒性延緩腫瘤進展,一線化療的目的,化療方案的選擇,,Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012

20、ESMO. Vienna, Austria.,患者(%),惡心P=0.004,嘔吐p=1.0,脫水(任何分級)P=0.075,脫發(fā)(任何分級)P<0.001,疲乏P=0.143,發(fā)熱性中性粒細胞減少P=0.002,患者(%),3/4級非血液學毒性反應(yīng),3/4級血液學毒性反應(yīng),培美曲賽/順鉑一線治療非鱗癌耐受性優(yōu)勢顯著,延長總生存降低毒性延緩腫瘤進展,一線化療的目的,,Bearz A, et al, Lung C

21、ancer 68 (2010) 264–268,培美曲塞可能成為腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一個有效治療選擇,培美曲塞治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者療效的研究,培美曲塞可降低非鱗癌晚期NSCLC患者癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率雖然是回顧性研究，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鱗癌晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生,,ASCO 2010 – W. F. Ortuzar, et al., Abstract # e18047,兩項培美曲塞III期臨床研究的腦轉(zhuǎn)移情況

22、分析,,培美曲塞治療腦轉(zhuǎn)移作用機制探討,一些與培美曲塞同時應(yīng)用的藥物，如地塞米松或甘露醇可能會破壞血腦屏障，有利于培美曲賽的治療培美曲塞可能通過影響激肽酶的分泌和上調(diào)局部激肽酶B2受體，從而增加血腦屏障的通透性P-糖蛋白在血腦屏障中發(fā)揮了外排泵的作用以決定血腦屏障的通透性與原發(fā)性腦部腫瘤—如神經(jīng)膠質(zhì)瘤相比，轉(zhuǎn)移性腦腫瘤中P-糖蛋白的表達較低。低水平的P-糖蛋白可能也有助于培美曲塞通過血腦屏障，發(fā)揮療效,小結(jié),基于組織病理類型的化療