齊墩果酸脂質(zhì)體的研制.pdf

1、脂質(zhì)體是近年來研究較多的一種新型定向藥物載體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型，將脂溶性或水溶性藥物包埋在脂質(zhì)體中，可以延緩藥物在體內(nèi)的釋放。脂質(zhì)體具有類似細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，從而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。因此，脂質(zhì)體將成為很有發(fā)展前途的藥物載體。 齊墩果酸(Oleanolic

2、 Acid，OA)別名土當(dāng)歸酸，是五環(huán)三萜類化合物，為一種天然產(chǎn)物化學(xué)成分，以游離或結(jié)合成苷的形式廣泛存在于植物界，具有廣泛的藥理作用。目前，OA主要用于治療急性黃疸型肝炎和慢性病毒性肝炎，且療效好、毒性低、副作用少，具有非常廣闊的開發(fā)前景。本文考察了制備方法、處方組成和制備工藝等因素對OA脂質(zhì)體包封率的影響，并對其滲漏率、溶血性和靜脈注射后大鼠體內(nèi)藥動學(xué)進(jìn)行了研究。 采用乙醇注入法制備，正交設(shè)計篩選處方，最終確定優(yōu)化處方為：藥

3、物與磷脂的質(zhì)量比為1:15，膽固醇與磷脂的質(zhì)量比為1:8，Tween-80與磷脂質(zhì)量比為1:1，磷酸鹽緩沖溶液的pH值為6.5。為提高OA脂質(zhì)體貯存穩(wěn)定性，采用冷凍干燥法制備OA脂質(zhì)體凍干粉針劑，為防止凍干過程中磷脂膜的聚集和融合，選用甘露醇作為冷凍保護(hù)劑。建立了OA脂質(zhì)體含量測定的HPLC方法。用葡聚糖凝膠柱層析法測定脂質(zhì)體的包封率。用透射電鏡觀察脂質(zhì)體形態(tài)，用Zetasizer 3000HS激光粒度分析儀測定納米粒粒徑和Zeta電位

4、。結(jié)果表明脂質(zhì)體為完整圓球形或橢圓球形的小泡囊，包封率大于80％，平均粒徑為431.6nm，Zeta電位為-21.5mV。 采用肉眼觀察法對OA脂質(zhì)體進(jìn)行體外溶血性考察，結(jié)果表明OA脂質(zhì)體在體外實驗中不存在溶血毒性。脂質(zhì)體分別于室溫(29℃～31℃)和冰箱4℃保存七日后測定包封率，滲漏率分別為6.5％、3.1％，結(jié)果表明制備的脂質(zhì)體在4℃下貯存較佳。以自制OA溶液劑為對照制劑，研究OA脂質(zhì)體單劑量靜脈注射大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)，采

5、用3p97藥動學(xué)軟件對結(jié)果進(jìn)行處理。房室模型擬合的結(jié)果表明，兩者均符合權(quán)重系數(shù)為1/C的二室模型，OA脂質(zhì)體和OA溶液劑的消除半衰期分別為33.59±12.53 min和15.65±7.91min，清除率分別為2.82±1.57 ml·min<'-1>和5.94±3.14 ml·min<'-1>，這表明將OA包封于脂質(zhì)體中可以減緩藥物的體內(nèi)消除。統(tǒng)計矩分析結(jié)果表明，OA脂質(zhì)體與OA溶液劑的AUC分別為232.60±27.43ug·min