原發(fā)灶不明轉移癌的臨床診斷

1、分子診斷與治療雜志2016年3月第8卷第2期JMolDiagnTherMarch2016Vol.8No.2?綜述?作者單位：杭州可幫基因科技有限公司，浙江，杭州310004★通訊作者：徐清華，E?mail：qinghuaxu10@fudan.原發(fā)灶不明轉移癌（carcinomasofunknownprimary，CUP）是指一類經(jīng)病理學檢查證實為轉移性，但是經(jīng)過詳細檢查和評估仍不能確定原發(fā)位點的惡性腫瘤。大約有15%的癌癥是由于轉移灶的

2、癥狀而被發(fā)現(xiàn)。通過臨床、影像和病理診斷可以明確大部分的原發(fā)位點，但仍有13的轉移癌原發(fā)位點不明，即真正意義上的CUP［1］。世界范圍內(nèi)，CUP大約占所有新發(fā)癌癥的3%~5%，位列最常見的十大癌癥之一，死亡率排名第4位。CUP中位診斷年齡約為60歲，男性發(fā)病率略高于女性［2?4］。瑞典的一項研究發(fā)現(xiàn)2.8%的CUP患者存在家族遺傳性［5］。CUP具有病史短，非特異性全身癥狀；80%的患者有腺上皮分化；約30%的患者出現(xiàn)3~4個器官累及；預

3、后差等臨床特征［6?7］。大部分的CUP在腫瘤發(fā)生轉移后，原發(fā)灶仍然很小，無法通過現(xiàn)有技術被檢測，有時尸檢也未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶；或者轉移后，自身免疫系統(tǒng)消除了原發(fā)灶；或者因為之前的手術無意中切除了原發(fā)原發(fā)灶不明轉移癌的臨床診斷陳金影徐清華★［摘要］原發(fā)灶不明轉移癌是一類經(jīng)病理學診斷確診為轉移性、但是無法明確原發(fā)位點的惡性腫瘤。在全球范圍內(nèi)，原發(fā)灶不明轉移癌是最常見的十大惡性腫瘤之一，死亡率位列第4。原發(fā)灶不明轉移癌的治療以經(jīng)驗性化療為主，患

4、者預后普遍較差。明確腫瘤的原發(fā)部位，有助于臨床醫(yī)生制定針對性的治療方案，緩解患者焦慮情緒，從而提高生存率和改善生存質量。目前臨床用于原發(fā)灶不明轉移癌的方法主要有臨床評估、影像學檢查和組織病理學檢查。近年來，隨著分子生物學和生物信息學技術的飛速發(fā)展，基因分子檢測顯示出巨大的潛力，并已逐漸應用于原發(fā)灶不明轉移癌的臨床診斷。本文就原發(fā)灶不明轉移癌的臨床診斷方法相關進展作一綜述。［關鍵詞］原發(fā)灶不明轉移癌；分子診斷；基因檢測Clinicaldi

5、agnosticapproachesfcarcinomaofunknownprimaryCHENJinying，XUQinghua★（CanhelpGenomicsCompanyLimited，Hangzhou，Zhejiang，China，310004）［ABSTRACT］Carcinomaofunknownprimary（CUP）isaheterogeneousgroupofpatientswhosepri?marysitecann

6、otbefoundwhenthecancerhasmetastasized.Itisoneofthetenmostcommonmalignanciesthefourthmostcommoncauseofcancer?relateddeathwldwide.TheprognosisofpatientswithCUPisusuallypofthosereceivingempirictreatments.Identificationofthe

7、primarysitecaneasethepatient’sanx?ietyimprovelong?termsurvivalwiththehelpofmespecifictherapies.Thecurrentdiagnosticapproachesconstituteclinicalevaluation，medicalimaginghistopathologicalexamination.Withtherapidevolutionof

8、themolecularbiologybioinfmaticstechnology，genomictestinghasshowngreatpotentialbeengrad?uallyusedfCUPdiagnosisinclinic.Inthisarticle，ageneraldeionofthediagnosticapproachesfCUPwillbepresented.［KEYWDS］Carcinomaofunknownprim

9、ary（CUP）；Moleculardiagnostics；Genomictesting87分子診斷與治療雜志2016年3月第8卷第2期JMolDiagnTherMarch2016Vol.8No.2前主要應用于頭頸部淋巴性轉移癌。2.3組織病理學檢查組織病理學檢查是當前CUP臨床診斷的基礎。組織病理學檢查按照以下流程：（1）確定組織樣本中是否包含腫瘤細胞。（2）確定癌癥的大類，是來源于上皮組織的惡性腫瘤，還是來自于結締組織的肉瘤，或是淋

10、巴瘤，抑或是黑素瘤。大部分CUP來源于上皮組織。（3）進一步縮小范圍，確定癌癥的亞型，是屬于腺癌、鱗癌、實體瘤（甲狀腺、肝臟、腎臟或者腎上腺）、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、生殖細胞腫瘤或者間皮瘤。（4）最終通過形態(tài)檢查和免疫組化標志物，確認原發(fā)位點。不同類型的細胞表達不同的蛋白標志物，并且表達強度不同，利用過氧化物酶標記的特異性腫瘤抗體可以判斷特異性蛋白的表達量，進而縮小范圍或者確定原發(fā)位點。例如GCDFP15和巨球蛋白（mammaglobin）提

11、示乳腺癌，TTF1和CK7CK20?提示肺癌，HEPAR1提示肝癌，RCC提示腎癌，甲狀腺球蛋白（thyrob?olulin，TG）TTF1提示甲狀腺腫瘤，PLAPOCT4提示生殖細胞腫瘤，CDX2加上CK7?CK20提示結直腸癌，WT1PAX8提示卵巢癌，嗜鉻顆粒蛋白A（chromograninA，CgA）和突觸素（synaptophysin）提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，白細胞共同抗原（leukocytecommonantigen，LCA）提

12、示淋巴瘤或者白血病。如表1所示，已有多種抗體可用于CUP的鑒別診斷［1，15，21］。綜合4項大型研究的薈萃分析結果顯示，在不告知原發(fā)位點和臨床信息的情況下，采用免疫組化標志物能夠準確識別已知原發(fā)灶的轉移性癌的比例為65.6%［25］。較單一標志物，使用免疫組化標志物組合可以進一步提高原發(fā)位點的診出率。Dennis等采用包含10個免疫組化標志物的組合鑒別腺癌的原發(fā)位點，診斷準確率達到88%［13］。盡管這一結果來源于已知位點的腫瘤，但仍

13、具有一定的參考價值。組織病理學檢查是診斷的金標準和臨床基礎治療癌癥類型黑素瘤肉瘤淋巴瘤鱗癌間皮瘤結直腸癌胃腸道腫瘤肝癌肺：腺癌肺：鱗癌肺：神經(jīng)內(nèi)分泌（小細胞，大細胞）乳腺癌卵巢癌子宮內(nèi)膜癌宮頸癌膀胱癌（膀胱移形細胞癌）前列腺癌胰腺癌腎癌腎上腺皮質癌生殖細胞癌甲狀腺濾泡乳頭狀癌免疫組化標志物S100，Melan?A，HMB45肌動蛋白（actin），波形蛋白（vimentin），S100，結蛋白（desmin）LCACK56，p63鈣結合

14、蛋白（calretinin），間皮素（mesothelin），WT1，D240CK20，CK7，CDX2絨毛蛋白（villin），CK7HEPAR1，CD10CK7，CK20，TTF1CK7，CK20，P63，CK56TTF1，CgA，突觸素（synaptophysin）CK7，ERPR，GCDFP15，乳球蛋白，CEACK，ER，WT1，間皮素（mesothelin）ER，PR，CEA，波形蛋白（vimentin）CEA，波形蛋白（v

15、imentin），p16，ERPRCK20，CK56，p63，血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin）PSA，CK7，CK20，PAPCK7，CK20，CA19?9，MUC5?AC，間皮素（mesothelin），DPC4RCC，CD10，波形蛋白（vimentin），CEAα抑制素（alpha?Inhibin），Melan?A，CK7，CK20，鈣結合蛋白（calretinin）PLAP，OCT4TG，TTF1表1免疫組化標志物用