原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷

1、分子診斷與治療雜志2016年3月第8卷第2期JMolDiagnTherMarch2016Vol.8No.2?綜述?作者單位：杭州可幫基因科技有限公司，浙江，杭州310004★通訊作者：徐清華，E?mail：qinghuaxu10@fudan.原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌（carcinomasofunknownprimary，CUP）是指一類(lèi)經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為轉(zhuǎn)移性，但是經(jīng)過(guò)詳細(xì)檢查和評(píng)估仍不能確定原發(fā)位點(diǎn)的惡性腫瘤。大約有15%的癌癥是由于轉(zhuǎn)移灶的

2、癥狀而被發(fā)現(xiàn)。通過(guò)臨床、影像和病理診斷可以明確大部分的原發(fā)位點(diǎn)，但仍有13的轉(zhuǎn)移癌原發(fā)位點(diǎn)不明，即真正意義上的CUP［1］。世界范圍內(nèi)，CUP大約占所有新發(fā)癌癥的3%~5%，位列最常見(jiàn)的十大癌癥之一，死亡率排名第4位。CUP中位診斷年齡約為60歲，男性發(fā)病率略高于女性［2?4］。瑞典的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)2.8%的CUP患者存在家族遺傳性［5］。CUP具有病史短，非特異性全身癥狀；80%的患者有腺上皮分化；約30%的患者出現(xiàn)3~4個(gè)器官累及；預(yù)

3、后差等臨床特征［6?7］。大部分的CUP在腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后，原發(fā)灶仍然很小，無(wú)法通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)被檢測(cè)，有時(shí)尸檢也未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶；或者轉(zhuǎn)移后，自身免疫系統(tǒng)消除了原發(fā)灶；或者因?yàn)橹暗氖中g(shù)無(wú)意中切除了原發(fā)原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷陳金影徐清華★［摘要］原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌是一類(lèi)經(jīng)病理學(xué)診斷確診為轉(zhuǎn)移性、但是無(wú)法明確原發(fā)位點(diǎn)的惡性腫瘤。在全球范圍內(nèi)，原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌是最常見(jiàn)的十大惡性腫瘤之一，死亡率位列第4。原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的治療以經(jīng)驗(yàn)性化療為主，患

4、者預(yù)后普遍較差。明確腫瘤的原發(fā)部位，有助于臨床醫(yī)生制定針對(duì)性的治療方案，緩解患者焦慮情緒，從而提高生存率和改善生存質(zhì)量。目前臨床用于原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的方法主要有臨床評(píng)估、影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，基因分子檢測(cè)顯示出巨大的潛力，并已逐漸應(yīng)用于原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷。本文就原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的臨床診斷方法相關(guān)進(jìn)展作一綜述。［關(guān)鍵詞］原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌；分子診斷；基因檢測(cè)Clinicaldi

5、agnosticapproachesfcarcinomaofunknownprimaryCHENJinying，XUQinghua★（CanhelpGenomicsCompanyLimited，Hangzhou，Zhejiang，China，310004）［ABSTRACT］Carcinomaofunknownprimary（CUP）isaheterogeneousgroupofpatientswhosepri?marysitecann

6、otbefoundwhenthecancerhasmetastasized.Itisoneofthetenmostcommonmalignanciesthefourthmostcommoncauseofcancer?relateddeathwldwide.TheprognosisofpatientswithCUPisusuallypofthosereceivingempirictreatments.Identificationofthe

7、primarysitecaneasethepatient’sanx?ietyimprovelong?termsurvivalwiththehelpofmespecifictherapies.Thecurrentdiagnosticapproachesconstituteclinicalevaluation，medicalimaginghistopathologicalexamination.Withtherapidevolutionof

8、themolecularbiologybioinfmaticstechnology，genomictestinghasshowngreatpotentialbeengrad?uallyusedfCUPdiagnosisinclinic.Inthisarticle，ageneraldeionofthediagnosticapproachesfCUPwillbepresented.［KEYWDS］Carcinomaofunknownprim

9、ary（CUP）；Moleculardiagnostics；Genomictesting87分子診斷與治療雜志2016年3月第8卷第2期JMolDiagnTherMarch2016Vol.8No.2前主要應(yīng)用于頭頸部淋巴性轉(zhuǎn)移癌。2.3組織病理學(xué)檢查組織病理學(xué)檢查是當(dāng)前CUP臨床診斷的基礎(chǔ)。組織病理學(xué)檢查按照以下流程：（1）確定組織樣本中是否包含腫瘤細(xì)胞。（2）確定癌癥的大類(lèi)，是來(lái)源于上皮組織的惡性腫瘤，還是來(lái)自于結(jié)締組織的肉瘤，或是淋

10、巴瘤，抑或是黑素瘤。大部分CUP來(lái)源于上皮組織。（3）進(jìn)一步縮小范圍，確定癌癥的亞型，是屬于腺癌、鱗癌、實(shí)體瘤（甲狀腺、肝臟、腎臟或者腎上腺）、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤或者間皮瘤。（4）最終通過(guò)形態(tài)檢查和免疫組化標(biāo)志物，確認(rèn)原發(fā)位點(diǎn)。不同類(lèi)型的細(xì)胞表達(dá)不同的蛋白標(biāo)志物，并且表達(dá)強(qiáng)度不同，利用過(guò)氧化物酶標(biāo)記的特異性腫瘤抗體可以判斷特異性蛋白的表達(dá)量，進(jìn)而縮小范圍或者確定原發(fā)位點(diǎn)。例如GCDFP15和巨球蛋白（mammaglobin）提

11、示乳腺癌，TTF1和CK7CK20?提示肺癌，HEPAR1提示肝癌，RCC提示腎癌，甲狀腺球蛋白（thyrob?olulin，TG）TTF1提示甲狀腺腫瘤，PLAPOCT4提示生殖細(xì)胞腫瘤，CDX2加上CK7?CK20提示結(jié)直腸癌，WT1PAX8提示卵巢癌，嗜鉻顆粒蛋白A（chromograninA，CgA）和突觸素（synaptophysin）提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，白細(xì)胞共同抗原（leukocytecommonantigen，LCA）提

12、示淋巴瘤或者白血病。如表1所示，已有多種抗體可用于CUP的鑒別診斷［1，15，21］。綜合4項(xiàng)大型研究的薈萃分析結(jié)果顯示，在不告知原發(fā)位點(diǎn)和臨床信息的情況下，采用免疫組化標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確識(shí)別已知原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移性癌的比例為65.6%［25］。較單一標(biāo)志物，使用免疫組化標(biāo)志物組合可以進(jìn)一步提高原發(fā)位點(diǎn)的診出率。Dennis等采用包含10個(gè)免疫組化標(biāo)志物的組合鑒別腺癌的原發(fā)位點(diǎn)，診斷準(zhǔn)確率達(dá)到88%［13］。盡管這一結(jié)果來(lái)源于已知位點(diǎn)的腫瘤，但仍

13、具有一定的參考價(jià)值。組織病理學(xué)檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)和臨床基礎(chǔ)治療癌癥類(lèi)型黑素瘤肉瘤淋巴瘤鱗癌間皮瘤結(jié)直腸癌胃腸道腫瘤肝癌肺：腺癌肺：鱗癌肺：神經(jīng)內(nèi)分泌（小細(xì)胞，大細(xì)胞）乳腺癌卵巢癌子宮內(nèi)膜癌宮頸癌膀胱癌（膀胱移形細(xì)胞癌）前列腺癌胰腺癌腎癌腎上腺皮質(zhì)癌生殖細(xì)胞癌甲狀腺濾泡乳頭狀癌免疫組化標(biāo)志物S100，Melan?A，HMB45肌動(dòng)蛋白（actin），波形蛋白（vimentin），S100，結(jié)蛋白（desmin）LCACK56，p63鈣結(jié)合

14、蛋白（calretinin），間皮素（mesothelin），WT1，D240CK20，CK7，CDX2絨毛蛋白（villin），CK7HEPAR1，CD10CK7，CK20，TTF1CK7，CK20，P63，CK56TTF1，CgA，突觸素（synaptophysin）CK7，ERPR，GCDFP15，乳球蛋白，CEACK，ER，WT1，間皮素（mesothelin）ER，PR，CEA，波形蛋白（vimentin）CEA，波形蛋白（v

15、imentin），p16，ERPRCK20，CK56，p63，血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin）PSA，CK7，CK20，PAPCK7，CK20，CA19?9，MUC5?AC，間皮素（mesothelin），DPC4RCC，CD10，波形蛋白（vimentin），CEAα抑制素（alpha?Inhibin），Melan?A，CK7，CK20，鈣結(jié)合蛋白（calretinin）PLAP，OCT4TG，TTF1表1免疫組化標(biāo)志物用