endophilin_a1的功能和作用機(jī)制及與認(rèn)知功能的關(guān)系

1、收稿日期:2011－05－07修回日期:2011－09－08作者簡(jiǎn)介:羅崢(1984－)，女，碩士研究生。通信作者:徐曉云，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病認(rèn)知功能損害和癡呆的臨床與基礎(chǔ)研究。Email:xxyl95211@163com。EndophilinA1的功能和作用機(jī)制及與認(rèn)知功能的關(guān)系羅崢綜述徐曉云審校同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海市200120摘要:最近國(guó)內(nèi)外研究提示endophilinA1在多種認(rèn)知功能損害性疾病

2、，如阿爾茨海默病(AD)和糖尿病認(rèn)知功能損害中異常表達(dá)。EndophilinA1是一種廣泛表達(dá)于腦的突觸前神經(jīng)終末的胞漿蛋白，在突觸囊泡的內(nèi)吞回收，尤其是網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的囊泡內(nèi)吞(CMVE)過(guò)程中起重要作用。研究認(rèn)為其本身可能調(diào)節(jié)Aβ的生成，也可能通過(guò)CMVE來(lái)影響腦內(nèi)Aβ的生成與釋放，提示其與AD的發(fā)病有關(guān)。此外，endophilinA1在糖尿病認(rèn)知功能損害的大鼠腦內(nèi)表達(dá)下調(diào)。本文就近年來(lái)endophilinA1的研究進(jìn)展作一綜述。關(guān)鍵

3、詞:EndophilinA1突觸囊泡網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞認(rèn)知損害眾所周知，為了保證神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)持續(xù)、有效地傳遞，負(fù)責(zé)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的囊泡需快速地回收到突觸膜，等待釋放，將突觸前的電信號(hào)轉(zhuǎn)為化學(xué)信號(hào)傳到突觸后膜。遞質(zhì)回收實(shí)質(zhì)是一種細(xì)胞內(nèi)吞作用，神經(jīng)細(xì)胞自有一套特殊而有效的突觸復(fù)合物裝置來(lái)完成這一囊泡回收過(guò)程。網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的囊泡內(nèi)吞(clathrinmediatedvesicleendocytosis，CMVE)主要在突觸前復(fù)合物中參與突觸囊泡的回

4、收，這也是海馬神經(jīng)元突觸囊泡回收最主要的機(jī)制［13］。EndophilinA1作為突觸囊泡內(nèi)吞回收蛋白家族中的一員，最主要的功能是參與網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的囊泡內(nèi)吞，因其作用機(jī)制復(fù)雜，目前尚未明確。最新研究提示endophilinA1的異常表達(dá)與多種認(rèn)知功能損害性疾病，如阿爾茨海默病(Alzheimer’sDisease，AD)，精神發(fā)育遲滯(mentalretardation，MR)及糖尿病認(rèn)知功能損害等有關(guān)，提示認(rèn)知功能損害疾病可能存在新的

5、發(fā)病機(jī)制。1EndophilinA1概述11家族成員Endophilin家族分為A和B亞家族，其中A亞家族中有3個(gè)成員:A1、A2、A3B亞家族有2個(gè):B1、B2。EndophilinA1是endophilin家族A亞家族中的一員，為含有SH3(Srchomology3)結(jié)構(gòu)域的胞漿蛋白，具有高度保守的種屬性，又命名為EEN2B1、SH3GL2、SH3p4、endophilinⅠ和EA1。它選擇性地高表達(dá)于包括枕葉、額葉、顳葉皮質(zhì)和小腦

6、皮質(zhì)的神經(jīng)元，而在胼胝體、下丘腦蓋和脊髓僅有很低的表達(dá)［4］，位于突觸前神經(jīng)末梢。此外，還表達(dá)于睪丸組織。12基本結(jié)構(gòu)EndophilinA1與其他endophilin家族成員具有一些共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，即羧基(C)端含有一個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域，與已知接頭蛋白(如Grb2、Drk、Sem5等)的SH3結(jié)構(gòu)域同源性達(dá)70%，能與富含脯氨酸結(jié)構(gòu)域(prolinerichdomains，PRD)的蛋白質(zhì)結(jié)合氨基(N)端含有一個(gè)BAR(BinAmphip

7、hysinRvs)結(jié)構(gòu)域，由含有21個(gè)氨基酸的兩性α螺旋和卷曲樣卷曲(coiledcoil，CC)結(jié)構(gòu)組成，中央為一段短的鉸鏈區(qū)結(jié)構(gòu)其中N端結(jié)構(gòu)具有溶血磷脂酸脂?；D(zhuǎn)移酶(lysophosphatidicacidacyltransferase，LPAAT)活性，通過(guò)與LPA和PA結(jié)合起作用。大鼠endophilinA1，是由Sh3gl2基因編碼的含有352個(gè)氨基酸、分子量約為40kDa的胞漿蛋白(UniProtNoO35179)。氨基酸

8、290349為SH3區(qū)，18249為BAR區(qū)，6087為CC區(qū)。通過(guò)其CC結(jié)構(gòu)區(qū)相互作用，單個(gè)分子的內(nèi)吞蛋白A1形成二聚體，并以這種形式存在和發(fā)揮作用［5］，見(jiàn)表1。2EndophilinA1的功能及作用機(jī)制21EndophilinA1與網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的囊泡內(nèi)吞(CMVE)及主要作用機(jī)制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的囊泡內(nèi)吞是神經(jīng)細(xì)胞，尤其是海馬神經(jīng)元突觸囊泡內(nèi)吞最常見(jiàn)的方式［13］。EndophilinA1作為CMVE的輔助因子之一，通過(guò)與dynami

9、n1和synaptojanin這兩個(gè)同樣在CMVE中發(fā)755國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志2011年第38卷第6期神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)障礙，進(jìn)而表現(xiàn)為神經(jīng)功能受損。目前，一些研究提示endophilinA1可能與認(rèn)知功能損害有關(guān)，主要集中在阿爾茨海默病，精神發(fā)育遲滯和糖尿病認(rèn)知功能損害。31EndophilinA1與阿爾茨海默病(AD)β淀粉樣蛋白(βAmyloid，Aβ)是AD病理學(xué)特征物老年斑(senileplaques，SPs)的主要成分之

10、一，其在神經(jīng)元細(xì)胞外的沉積是AD最重要的病因，endophilinA1及其參與的網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞與Aβ的產(chǎn)生密切相關(guān)［17］。Schbel等［18］和Lichtenthaler等［19］利用表達(dá)克隆(expressioncloning)篩查發(fā)現(xiàn)endophilinA1和endophilinA3是極強(qiáng)地刺激淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursprotein，APP)脫落(shedding)的激動(dòng)劑，通過(guò)減少APP的內(nèi)吞而增加細(xì)

11、胞表面的APP。我們知道，APP經(jīng)α分泌酶(αsecretase)裂解的產(chǎn)物不具有神經(jīng)元毒性而進(jìn)入內(nèi)吞小體內(nèi)的APP由β分泌酶(βsecretase)裂解產(chǎn)生神經(jīng)元毒性的Aβ。抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的囊泡內(nèi)吞能降低腦間質(zhì)液(interstitialfluid，ISF)的Aβ水平，而提高突觸活性的刺激則促進(jìn)APP內(nèi)吞，腦間質(zhì)液Aβ水平增高［20］。由此可見(jiàn)，endophilinA1本身可能調(diào)節(jié)Aβ的生成，也可能通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的囊泡內(nèi)吞來(lái)影響腦

12、內(nèi)Aβ的生成與釋放，提示其與AD發(fā)病的復(fù)雜聯(lián)系，可能成為AD治療的新靶點(diǎn)。最近，Ren等［21］采用Westernblot和免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，AD病人顳葉皮質(zhì)中endophilinⅠ表達(dá)較正常對(duì)照者增加。此研究用Aβ和Aβ結(jié)合的酒精脫氫酶(amyloidbbindingalcoholdehydrogenase，ABAD)共同處理AD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其顳葉皮質(zhì)及海馬區(qū)的endophilinⅠ表達(dá)上調(diào)。我們知道，AβABAD相互作用會(huì)增加

13、神經(jīng)元的應(yīng)激，并導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶能力受損，但其促進(jìn)endophilinⅠ表達(dá)的機(jī)制尚不清楚。他們?cè)谵D(zhuǎn)染的小鼠原代培養(yǎng)皮質(zhì)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，endophilinⅠ的表達(dá)增強(qiáng)了生發(fā)中心激酶樣激酶(germinalcenterkinaselikekinase，GCK)活性進(jìn)而激活JNK，導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。這一研究尚不能確定endophilinⅠ表達(dá)上調(diào)是否為AD發(fā)病中的特異性反應(yīng)，或僅僅是一種普遍的應(yīng)激反應(yīng)，因而endophilinⅠ是否在退行性認(rèn)

14、知疾病中扮演重要角色仍待進(jìn)一步研究。32EndophilinA1與精神發(fā)育遲滯(MR)Akiko等［22］發(fā)現(xiàn)突觸前oligophrenin(OPHN，Rho基因連鎖的智能發(fā)育遲滯蛋白，編碼RhoGTP酶激活蛋白，對(duì)突觸囊泡的有效內(nèi)吞有重要作用)通過(guò)其PRD結(jié)構(gòu)域與endophilinA1的SH3結(jié)構(gòu)域相互作用而影響突觸轉(zhuǎn)運(yùn)功能，并由此推測(cè)SV內(nèi)吞功能障礙可能是OPHN連鎖的精神發(fā)育遲滯(OPHN1linkedmentalretarda

15、tion，OLMR)的發(fā)病機(jī)制之一。33EndophilinA1與糖尿病認(rèn)知功能損害國(guó)內(nèi)金花等［23］在對(duì)有認(rèn)知功能損害的早期糖尿病大鼠海馬組織蛋白質(zhì)組學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)endophilinA1表達(dá)缺失，提示突觸囊泡的內(nèi)吞回收蛋白表達(dá)缺陷可能參與了糖尿病認(rèn)知功能損害的發(fā)病。這一發(fā)現(xiàn)為探討糖尿病認(rèn)知功能損害的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路，值得進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)與機(jī)制研究。4總結(jié)EndophilinA1作為網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的囊泡內(nèi)吞的重要輔助因子，其BAR

16、結(jié)構(gòu)域的功能十分重要，但具體作用環(huán)節(jié)與方式仍有待進(jìn)一步的研究來(lái)明確。人類的認(rèn)知功能損害包括AD、糖尿病認(rèn)知功能損害等一大類疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜不明。EndophilinA1在這些疾病中的表達(dá)異常已初見(jiàn)報(bào)道，提示其可能成為探討認(rèn)知功能損害發(fā)病機(jī)制的新的研究方向。參考文獻(xiàn)［1］BjrnG，BenjaminO，StephenJR，etalClathrinmediatedendocytosisisthedominantmechanismofv

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