兒童all規(guī)范診斷..含解析

1、兒童急性淋巴細胞白血病的 規(guī)范化診治,首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院吳敏媛,小兒白血病是可治之癥,50年代前急性白血病僅活數(shù)月70年代單劑化療藥使小兒ALL存活率為20%，80年代我國采用多藥聯(lián)合及顱腦預(yù)防性照射ALL存活率達50%近30年隨著診斷技術(shù)（特別是染色體、分子生物學技術(shù)）提高能準確分型及預(yù)后判斷，化療方案不斷改進，骨髓移植的開展，近來小兒ALL5年EFS達70%-80%,,Ⅱ. 小兒各種惡性腫瘤發(fā)病,,小兒惡

2、性腫瘤的年發(fā)病數(shù)為43.9/100萬,上海地區(qū)92年統(tǒng)計,背景,白血病是兒童時期發(fā)病率最高的惡性腫瘤發(fā)病率為34/100萬，并呈上升趨勢我國每年有1萬5千左右的新發(fā)兒童白血病，70%為急性淋巴細胞白血?。ˋLL）,流行病學及發(fā)病特點,小兒白血病的發(fā)病率及特點,,,白血病類型 成人 小兒急性 : 慢性 80 : 20 95 : 5急

3、淋 : 急粒 40 : 60 75 : 25慢粒 : 慢淋 20 : 1 只見慢粒 白血病發(fā)病 白血病發(fā)病率為27.6/100萬人口 我國小兒每年新白血病發(fā)生約為15,000例。,先進治療組治療ALL的效果,Pui CH, New Engl J Med, 2004,挑戰(zhàn),提高整體ALL療效（規(guī)范化臨床試驗）

4、 －僅單中心提高幾個百分點不夠 －救治病人范圍再擴大結(jié)合臨床的科研－個性化（在以上基礎(chǔ)) －基因分型 －藥物基因（研究藥物療效個體差異遺傳學特征） －微小殘留?。∕RD）,臨床路徑背景下我們的任務(wù),我們高超的醫(yī)術(shù)，讓政策的陽光得以拯救一大批兒童白血病治療范圍擴大要求隊伍擴大并能迅速提高水平治療目標—治愈EFS>70－80％創(chuàng)造好條件 －治療組（資質(zhì)、水平）、病房設(shè)施、實驗室、治療室、必備藥品 －學習

5、先進理念，不斷進步 －多中心協(xié)作組（互相提攜）,臨床路徑背景下我們的任務(wù),MICM診斷是基礎(chǔ) －建立技術(shù)檢測平臺（標本集中） －加強分子生物學分型治療方案－應(yīng)用規(guī)范方案：科學、嚴謹、里表一致－早期評估建立登記隨訪等管理制度,僅依靠細胞形態(tài)學方法僅MI或MIC分型:檢查不全面（如成熟B細胞）、 染色體陽性率低（淋巴細胞培養(yǎng)難）雖然開展了分子生物學檢查，但只檢查少數(shù)幾種融合基因，且方法不統(tǒng)一,存在問題,規(guī)范化工程

6、,診斷技術(shù)－MICM危險度確定及分型－按型治療早期評估恰當?shù)幕煼桨付嘀行膮f(xié)作,兒童ALL的規(guī)范化診斷,,基礎(chǔ)與臨床進步,MIC/MICM檢測,不僅對進一步識別白血病的本質(zhì)、研究白血 病發(fā)病機制和生物學特征有重大意義。根據(jù)MICM分型及宿主特點（如外周血白細胞 計數(shù)、年齡）等精確地劃分ALL危險度獲取診斷時白血病標志物進一步檢測MRD對指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后判斷具有實用價值(經(jīng)濟）,,免疫學檢查,細胞遺傳學檢查,分子生物

7、學檢查,t(9;22)形成的BCR/ABL融合基因,,,,Pui CH,et al. NEJM 04,分子生物學分型及預(yù)后相關(guān),臨床、生物學特征與RFS、EFS（BCH03 642例總結(jié)）,臨床生物學特征與RFS、EFS（BCH03 642例總結(jié)）,注：性別、年齡、白細胞數(shù)、免疫表型、融合基因及危險度分組的中各組EFS、RFS的差異均有統(tǒng)計學意義,,兒童ALL 預(yù)后因素,Blood Cells, Molecules and Diseas

8、es, 2007, 39:160-163,危險因素,診斷時白細胞數(shù)： WBC>50×109/L診斷時年齡:年齡＜1歲; >10歲 免疫分型T-ALL；成熟B-ALL染色體低二倍體染色體核型及融合基因不好早期治療反應(yīng)：－潑尼松試驗治療第8天白血病細胞數(shù)≥1000/ul－誘導(dǎo)緩解治療第15天、33天骨髓緩解狀態(tài)M2、M3－MRD水平高,,,年齡,細胞遺傳學,融合基因,免疫表型,WBC,初步劃分危險度,

9、,,,臨床分型,細胞形態(tài),,標危ALL,WBC＜50×109/L同時年齡≥1歲且＜10歲；第8天外周血幼稚細胞＜1000/μl（即強的松反應(yīng)良好）；非T-ALL，即B系A(chǔ)LL（除外成熟B）;所有t(12;21)或TEL-AML1融合基因；無t(9;22)或BCR/ABL融合基因；無t(4;110或MLL/AF4融合基因；無t(1;19)或 E2A-PBX1融合基因;治療第15天骨髓呈M1或M2，第33天骨髓完全緩

10、解第33天MRD(PCR或流式細胞術(shù))<10-4 必須同時符合以上幾條,中危ALL,第8天評估強的松反應(yīng)良好）；無t(9;22)或BCR/ABL融合基因；第33天MRD<10-2(假如可檢測MRD）以上前2條必須完全符合同時至少符合以下其中之一白細胞≥50×109/L年齡＜1歲或年齡≥10歲T-ALLt(1;19)/E2A-PBX1融合基因標危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3中危誘導(dǎo)緩解治療第1

11、5天骨髓呈M1/M2,高危ALL,第8天評估強的松反應(yīng)不良t(9;22)或BCR/ABL融合基因t(4;11)或MLL/AF4融合基因或MLL融合基因中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3第33天MRD≥10-2或第12周MRD≥10-3 第33天骨髓形態(tài)學未緩解(>5%)，呈M2/M3不論年齡和白細胞數(shù)，只要符合以上條件之一即可診斷為HR,兒童ALL的規(guī)范化治療,存在問題,化療不足：不緩解，復(fù)發(fā)（后期復(fù)發(fā)）過渡化療：增

12、加化療相關(guān)死亡、遠期毒性及生活質(zhì)量下降方案選擇不當：兒童用成人化療方案，ALL/AML相混自創(chuàng)方案（無處出）隨意性很大（方案、劑量）忽視一些行之有效、簡捷、基礎(chǔ)工作（如檢測技術(shù)與方法）一些醫(yī)生家長存在誤區(qū)：方案寧強勿弱為“保險” 延長化療時間，對長期化療危險性認識不足,國外標危急淋治療方案簡介,,治療步驟程序合理,早期強烈化療，包括誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療（即庇護所預(yù)防）和再誘導(dǎo)治療（延遲強化）1.誘導(dǎo)緩解治療（Ⅰ期中等強度

13、，Ⅱ期高強度）2.緩解后鞏固治療（中強度）3.再誘導(dǎo)治療（很必要）：BFM組未再誘導(dǎo)110例， 6年 EFS僅58±5%；給予再誘導(dǎo)175例，6年EFS 87±3%； 后期維持治療：原則為低強度長療程2－3年。,CCLG-08方案設(shè)計思路,分型：NCI標準實驗室技術(shù)：采用WHO標準MICM采用國際接軌、統(tǒng)一CCLG/AL-08化療方案－參考北京兒童醫(yī)院98、2003/ALL；香港威爾斯親王醫(yī)院；

14、德國BFM；美國St Jude兒童研究醫(yī)院；美國COG；荷蘭協(xié)作組經(jīng)驗。MRD采用美國St Jude兒童研究醫(yī)院、德國BFM,低危,中危,高危,高水平MRD,,,,,,,早期治療,,維持原治療強度,提高治療強度,現(xiàn)代治療模式,宿主特征,免疫表型,細胞遺傳學,融合基因,危險度初評,,,,,MRD陰性或低水平MRD,,形態(tài)學,CCLG-08方案設(shè)計思路,早期評估－潑尼松試驗(D8)－形態(tài)學方法－骨髓緩解狀況（D15、D33）

15、－分子生物學方法－微小殘留病（流式、PCR),,,MRD的臨床意義,治療第一年內(nèi)MRD陽性率變化,MRD在調(diào)整危險度分型作用,p＝2.32×10-70,MRD對復(fù)發(fā)的預(yù)警作用,MRD的臨床意義,復(fù)發(fā)前MRD水平升高,MRD水平始終較高,TP2時MRD>10-4,克隆演化或第二白血病,早期評估的意義,ALL診斷時與評估后分組對比,CCLG-08方案特點,化療強度：SR降低，HR增加CNS預(yù)防：HD-MTX、鞘注，僅CN

16、S3顱腦放療減少嚴重骨髓抑制藥物（CTX、DNR)重用DEX、 L-Asp在標、中危取消鬼臼類藥物在一些中心進行MRD檢測并用于調(diào)整方案,CCLG-ALL 2008治療方案一覽表,CCLG-ALL 2008-高危（HR）,HR-1’ Dex 20mg/m2.d,PO/iv,tid,D1-5； VCR 1.5 mg/m2.次,靜推； HD-MTX 5 g/m2.次,D1； CTX 200mg/

17、m2.次,靜點1h,Q12h(Mesna解救),D2-4(5次)； HD-Ara-C 2000mg/m2.次,靜點3h,Q12h,D5（共2次）； L-ASP 25000u/m2.d,靜點6h,D6； IT D1。,CCLG-ALL 2008 -高危（HR）,HR-2’ Dex 20mg/m2.d,PO tid,D1-5； VDS 3 mg/m2.次,靜推D1、6； HD-MTX 5

18、 g/m2.次, D1； IFO 800mg/m2.次,靜點1h,Q12h(Mesna解救),D2-4)； DNR 30mg/m2.d,靜點24h,D5； L-ASP 25000u/m2.d,靜點6h,D6； IT D1（CNSL加D5）； ★有HLA配型合適供者，進行造血干細胞移植。,CCLG-ALL 2008 -高危（HR）,HR-3’ Dex 20mg/m2.d,PO tid,D

19、 1-5； HD-Ara-C 2g/m2.次,靜點3h,Q12h,D1-2（共4次）； VP16 100mg/m2.次,靜點2h,Q12h,D3-5（共5次）； L-ASP 25000u/m2.d,靜點6h,D6； IT D5。重復(fù)HR-1’、HR-2’、HR-3’,BMT適應(yīng)癥,初治HR-ALL，復(fù)發(fā)ALL 有合適配型高危ANLL 不可按成人標準衡量兒童 評估利弊 －BMT高風險

20、－絕非根治性,共收治1091例兒童ALL，男：女=1.49:1，中位年齡4歲(0.5～16歲) 標危480例(44.0%)，中危395例(36.2%)，高危216例(19.8%) D15 CR率78.5%，D33 CR率94.7% BM復(fù)發(fā)率4.4%，CNS復(fù)發(fā)率0.6%，睪丸復(fù)發(fā)率0.15% 緩解期內(nèi)死亡29例(2.7%)，失訪或放棄57例(5.2%),CCLG-2008方案療效顯著,—— 低危：94.8±1.2%