mm診療進(jìn)展

1、MM診斷治療藝術(shù)的初探,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院北京市多發(fā)性骨髓瘤醫(yī)療研究中心李 燕 郴,●簡(jiǎn)明●權(quán)威●自洽 ●易操作●區(qū)分度高,WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)： 1. 血清M蛋白>30g/L，尿輕鏈>1.0g/24h2. 骨髓漿細(xì)胞>30％，或活檢證實(shí)為漿細(xì) 胞瘤,WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)次要標(biāo)準(zhǔn)：1. 存在M成分但低于主要標(biāo)準(zhǔn)2. 骨髓漿細(xì)胞10%-30% 3. 溶骨性損害4.

2、 正常Ig下降>50%,SMM診斷標(biāo)準(zhǔn)1. M蛋白達(dá)到骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)2. 骨髓克隆性漿細(xì)胞>10%3. 無相關(guān)器官、組織損害或MM相關(guān) 癥狀,Durie和Salmon的分期標(biāo)準(zhǔn)分期 分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ期 血紅蛋白>100g/L 血清鈣正常 無骨質(zhì)破壞 IgG70g/L，IgA>50g/L，尿輕鏈

3、>12g/24h A組：sCr<2.0mg/dl；B組：sCr≥2.0mg/dl,傳統(tǒng)診斷體系的局限性1. 診斷-分期-治療之間存在“灰區(qū)”2. SMM界定不清3. 復(fù)雜，不能自洽4. 強(qiáng)調(diào)M蛋白，忽視了靶器官損害5. 未能反映最新的診斷技術(shù)進(jìn)展,IMWG多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)1.克隆性漿細(xì)胞>10%，或活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤2.下列和一項(xiàng)骨髓瘤確定性事件： A.可歸因于漿細(xì)胞增生的靶

4、器官損害： —高鈣血癥 —腎功能不全，CCR177 ?mol/L —貧血 —溶骨性損害 B.下列任何一項(xiàng)異常： —BM漿細(xì)胞?60% —FLC比值>100 —MRI證實(shí)骨破壞>1處,MM的R-ISS分期系統(tǒng),IMWG2014,ISS分期下的OS曲線,PR. Greipp, et a

5、l. International Staging System for Multiple Myeloma. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. 2005,23(15):3412-3420.,,R-ISS分期下的預(yù)后曲線,IMWG2014,,,IMWG診斷標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)1.強(qiáng)調(diào)克隆性將細(xì)胞增殖和靶器官受損之 間的因果關(guān)系2.取消M蛋白作為診斷的重要指標(biāo)3.確立了CCR對(duì)MM腎損害的診斷價(jià)值4.將超高危S

6、MM納入癥狀性MM管理5.是開始治療的標(biāo)尺,MM腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷,腎功能損傷的分級(jí),Acta Haematol. 2011;126(3):163-168.,分級(jí)5：終末期腎病分級(jí)4：前終末期腎病,GFR：腎小球?yàn)V過率,GFR(ml/min/1.73m2)=186×(Sc)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性),不同標(biāo)準(zhǔn)定義的MM腎損傷,Male,Female,Eur J Haemat

7、ol, 1994,53:207-212.,何時(shí)開始治療,MGUS,SMM,MM,BM漿細(xì)胞比例?60%FLC比值>100MRI證實(shí)骨破壞范圍>1處,,,,,,,我們還需要M蛋白檢測(cè)么？,我們還需要M蛋白檢測(cè)么？1. 重要的診斷指標(biāo)2. 重要的分期指標(biāo)3. 重要的療效指標(biāo)4. 重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo),IMWG新的診斷分期 體系帶來的沖擊1.是否有必要修改SMM的診斷標(biāo)準(zhǔn)2.是否可以廢棄DS分

8、期3.是否還有“中間地帶”,如何開始MM的初始治療,,,Treatment sequence,Induction,Consolidation,Front line treatment,,Post consolidation,Maintenance,,Rescue,Relapsed,,,OLD,VADDEX,SCT,NothingPrednisoneThalidomide,Few options,NEW,Thal/DexRev

9、/DexCyclo/vel/dexVDRev/VelVTD,SCTVD/VRDMPT?VMP?,NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?,BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine,常用一線化療方案比較,,,Cavo M, et al.

10、 Blood. 2011 Jun 9;117(23):6063-6073Stewart AK et al. blood.2009,114(27);5436- 5443,硼替佐米為主誘導(dǎo)+ASCT可以獲得更深緩解,,硼替佐米為主方案治療非移植患者獲得更深緩解,CR/nCR（%）,不同新藥為基礎(chǔ)的治療方案的CR/nCR率,1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266.

11、2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917.3. Palumbo et al. ASH 2012 (Abstract 200), oral presentation. 4. Mateos MV, et al. Blood. 2012 ;120(13):2581-2588.,5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;2

12、6:2171–2177.6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:1231–1238.7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:3107–3114.8. Palumbo A, et al. N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1759-69,2014EMN推薦：新診斷MM的治療路徑,Engelhardt M, et al. Haematol

13、ogica. 2014;99(2):232-42.,硼替佐米的劑量效應(yīng)曲線,OS,,,,Jagannath S, et al. Blood 2007;110:11 ASH 2007, abstract #2717,Updated survival analysis of CREST,,累積劑量達(dá)標(biāo)仍可獲得最佳療效,VISTA亞組的分析結(jié)果,Maria-Victoria Mateos, et al. Blood 2013 122:1968

14、,合并腎功能損害的初治患者,主要一線藥物MM腎損傷逆轉(zhuǎn)的比較,腎功改善（ ≥部分改善）的中位時(shí)間（月）,腎功改善（≥部分改善）的患者比例,患者比例（%）,*P=0.011,*P=0.028,*,*,Dimopoulos MA, et al. leukemia 2013; 27; 423-429,硼替佐米不良事件的管理,硼替佐米3/4級(jí)的PN發(fā)生率,Harousseau JL, et al. Haematologica. 2006;91

15、(11):1498-505.Jagannath S, et al. Br J Haematol. 2005;129(6):776-83.San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359(9):906-17.,總PN,2/W,總PN,1/W,,3/4級(jí)PN,2/W,,,3/4級(jí)PN,1/W,,新藥時(shí)代是否需要ASCT,l,402,patients (younger than 65 years)

16、randomized from 62,centers,l,Patients: Symptomatic disease, organ damage, measurable disease,新藥是否可以取代移植,Rd*four 28-day courses,,,MPRsix 28-day courses,MEL200two courses,,,NOMAINTENANCE,MAINTENANCE28-day courses unti

17、l relapseR: 10 mg/day, days 1-21,RANDOMIZATION,Palumbo, et al ASH 2011,RANDOMIZATION,ASCT的時(shí)機(jī),鞏固和維持治療1.維持治療強(qiáng)于不維持2.何種藥物維持、怎么維持、維持時(shí)間均不清楚3.未達(dá)到VGPR以上療效，或存在高危預(yù)后者需 要鞏固治療4.鞏固治療的方案、療程尚不明確,MM是否需要分層

18、治療,Multiple Myeloma: Risk Categories,Kumar SK, et al. Mayo Clin Proc. 2009;84:1095-1110. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-21. Kyle RA, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9:278-288. Munshi N, et al. Blood. 2011;1

19、17:4696-4700.,*Patients with t(4;14), β2-M < 4 mg/L, and Hb ≥ 10 g/dL may have intermediate-risk disease.,mSMART 2.0: Risk-Stratification Criteria,Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Kumar SK, et al. M

20、ayo Clin Proc. 2009;84:1095-1110. Mikhael JR, et al. Mayo Clin Proc. 2013;88:360-376.,,,,FISHDel 17pt(14;16)t(14;20)GEPHigh-risk signature,FISHt(4;14)?Cytogenetic deletion 13 or hypodiploidyPCLI ≥ 3%,All others,

21、including:Hyperdiploidt(11;14)§t(6;14),High Risk,Intermediate Risk*,Standard Risk*?,*Note that a subset of patients with these factors will be classified as high risk by GEP.?LDH > ULN and β2-M > 5.5 may i

22、ndicate worse prognosis.? Prognosis is worse when associated with high β2-M and anemia.§t(11;14) may be associated with plasma cell leukemia.,IMWG2014,復(fù)發(fā)MM的再治療,MM治療焦點(diǎn)的轉(zhuǎn)移1. 提高生活質(zhì)量2. 延長(zhǎng)生存3. 有效誘導(dǎo)、長(zhǎng)期維持4. 關(guān)注首次復(fù)發(fā)，關(guān)

23、注再治療，延長(zhǎng)PFS2,獲得CR后復(fù)發(fā)，即符合以下任一項(xiàng)：1) 免疫固定電泳或常規(guī)電泳檢查血/尿M蛋白再次出現(xiàn)2) 骨髓漿細(xì)胞比例≥ 5%3) 出現(xiàn)疾病進(jìn)展的任何其他指征（新發(fā)漿細(xì)胞瘤、溶 骨性病灶或高鈣血癥）,Antonio Palumbo, et al. J Clin Oncol , 2013.48.7934.,IMWG關(guān)于復(fù)發(fā)的定義,獲得最大緩解后以下任一項(xiàng)比基線值升高≥25%：1) 血清M蛋白升高，且升高的絕對(duì)

24、值≥ 5g/L2) 24h尿M蛋白升高，且升高的絕對(duì)值≥200mg/24h 3) 如M蛋白無法檢測(cè)，則FLC的差值升高，且增加的絕對(duì)值 必須>10mg/dl 4) 骨髓漿細(xì)胞比例升高，且絕對(duì)值≥ 10%5) 現(xiàn)存骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤增大，或出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞瘤 6) 出現(xiàn)僅與漿細(xì)胞異常增殖有關(guān)的高鈣血癥,IMWG關(guān)于進(jìn)展的定義,Antonio Palumbo, et al. J Clin Onco

25、l , 2013.48.7934.,IMWG 2014版共識(shí)增加M蛋白顯著快速上升亦為需要治療的復(fù)發(fā)，即符合以下任一項(xiàng)：2個(gè)月內(nèi)M蛋白翻倍，連續(xù)兩次血清M蛋白升高的絕對(duì)值 ≥10g/L2個(gè)月內(nèi)M蛋白翻倍，連續(xù)兩次尿M蛋白升高的絕對(duì)值≥500mg/24h,IMWG關(guān)于快速復(fù)發(fā)的定義,Antonio Palumbo, et al. J Clin Oncol 2013.48.7934.,復(fù)發(fā)/進(jìn)展后治療的時(shí)機(jī),緩慢，無癥狀復(fù)發(fā),快速，癥

26、狀性復(fù)發(fā),惰性、緩慢的生化學(xué) 復(fù)發(fā)/進(jìn)展無靶器官損害,,Wait and See,顯著的生化學(xué)復(fù)發(fā)/進(jìn)展具有侵襲性的臨床行為HB下降不能解釋的嚴(yán)重的臨床 癥狀,,Immediate Treatment,挑戰(zhàn)：確定正確的開始治療時(shí)間,復(fù)發(fā)MM的治療策略,Ludwig H, et al. Leukemia. 2014;28:981-992.,誘導(dǎo)治療后短期緩解即復(fù)發(fā)/進(jìn)展應(yīng)換用其他新藥,Hrusovsky I, et

27、al. Oncology. 2010;79:247-54. Sood R, et al. Am J Hematol. 2009;84:657-60. Wolf et al. Clinical Advances in Hematology & Oncology Volume 6, Issue 10 October 2008 .,6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的MM患者再治療療效,ORR在33-38%之間,,,短期緩解后首次復(fù)發(fā)應(yīng)換其他新藥,I

28、MWG指南（不適合HDT和ASCT）如果短期緩解后復(fù)發(fā)（緩解持續(xù)時(shí)間小于該方案的中位PFS），應(yīng)換用新的治療方案歐洲專家觀點(diǎn)短期緩解復(fù)發(fā)的患者（TFI<1年），應(yīng)換用其他新藥的方案,Palumbo A, et al. Leukemia. 2009;23(10):1716-30. Ludwig H, et al. Oncologist. 2012;17(5):592-606.,長(zhǎng)期緩解

29、后首次復(fù)發(fā)——換方案還是再治療？,Bor再治療療效受初始治療緩解質(zhì)量的影響,Conner T, et al. Blood 2006;108 [abstract 3531].Maria.T. Petrucci et al. British Journal of Haematology, 2013, 160, 649–659,初始硼替佐米治療 硼替佐米再治療VGPR (n

30、 = 2) VGPR (n = 16) PR (n = 5)< PR (n = 9)VGPR (n = 1) PR (n = 22) PR (n = 4)< PR (n = 17)VGPR (n = 1) < PR (n = 24) PR (n = 2)< PR (n = 21),,,,ORR 44%,ORR 23%,ORR 13%,初始沙

31、利度胺治療(n=24),ORR 33%,既往接受移植(n=24),ORR 42%,ORR 13-44%,,,復(fù)發(fā)/進(jìn)展伴隨合并癥,既往PN不影響Len的療效,Delforge M, et al. Lenalidomide plus Dexamethasone Has Similar Tolerability and Efficacy In Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myelom

32、a Patients with or without History of Neuropathy. Blood. 2009;114(22):1490 [abstract 3873 & poster presentation]. 2. Celgene Data on File,IMWG指南對(duì)于復(fù)發(fā)時(shí)伴有PN的患者，應(yīng)避免使用有潛在神經(jīng)毒性的藥物，如硼替佐米或沙利度胺歐洲專家觀點(diǎn)在出現(xiàn)過PN的情況下，再使用有潛在神經(jīng)毒性的藥物

33、應(yīng)非常謹(jǐn)慎雖然可以通過劑量調(diào)整、改變給藥方式和給藥時(shí)間等方法減少PN，但理想方式是使用無神經(jīng)毒性的方案，如以Len為基礎(chǔ)的方案,指南推薦復(fù)發(fā)伴有PN應(yīng) 使用含Len的方案,Ludwig H, et al. Leukemia 2013.293Ludwig H, et al. Oncologist. 2012;17(5):592-606,主要一線藥物逆轉(zhuǎn)MM腎損傷的比較,腎功改善（≥部分改善）的中位時(shí)間（月）,腎