poi研究進(jìn)展和診療策略

1、原發(fā)性卵巢功能不全Primary Ovarian Insufficiency (POI)研究進(jìn)展 和 診療策略,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長(zhǎng)期結(jié)果評(píng)估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長(zhǎng)期結(jié)果評(píng)估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,POI相關(guān)的術(shù)語,Cooper A et al. Fertil Steril 201

2、3;95:1890-1897,,,,,POI的命名和優(yōu)點(diǎn),POI命名的優(yōu)點(diǎn)：反映受損的卵巢功能的連續(xù)變化，而非POF那么極端；POI診斷歧視程度低于POF，對(duì)患者心理的影響減輕。,Clinical Endocrinology(2008) 68, 499–509,Fuller Albright (1942) 首先提出了POI的命名，他強(qiáng)調(diào)：The end stage of ovarian function is the primar

3、y defect rather than abnormality in gonadotropin secretion;Avoid the discomforting and inaccurate stressing on “failure”, like death-sentence for ovarian function and conception.,POI的定義,Nelson L M. N Engl J Med, 2009, 3

4、60: 606–614,定義原發(fā)性卵巢功能不全（POI）的標(biāo)準(zhǔn)為：40歲以下的婦女；持續(xù)4個(gè)月閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)；兩次FSH>40 IU/L（測(cè)定間隔超過1個(gè)月）。,一份針對(duì)4968名1958年出生的女性隊(duì)列的審查發(fā)現(xiàn)：7.4% 的女性患上了原發(fā)性或醫(yī)源性POI；較低社會(huì)經(jīng)濟(jì)階層此發(fā)病率為3倍以上；患有POI的女性報(bào)告QoL的可能性為兩倍；10年之后, 關(guān)于QoL, 身體和精神健康的負(fù)面觀念仍然存在。,Islam and

5、 Cartwright. 帝國理工 2011 (ESHRE 摘要),POI比我們想的還要常見,年齡相關(guān)：40歲以前：1/100；30歲以前：1/1000；閉經(jīng)相關(guān)：原發(fā)性閉經(jīng)患者中：10％~28％； 繼發(fā)性閉經(jīng)患者中：4％~18％ 。,Land T，et al．Gynecol Endoerinol，2000 Aug，14：292·302．,POI的發(fā)生率,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長(zhǎng)期結(jié)

6、果評(píng)估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,卵巢儲(chǔ)備功能隨著年齡下降,卵泡隨著年齡呈指數(shù)下降，化療之后，可見加速下降p5 = 第5百分位數(shù)，p95 = 第95百分位數(shù),DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21,卵巢儲(chǔ)備功能隨著年齡下降,健康卵巢儲(chǔ)備功能,卵巢儲(chǔ)備功能下降,年輕的卵巢,衰老的卵巢,分泌量增加,,,分泌量減少,,

7、分泌量減少,DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21,POI發(fā)生機(jī)制,卵泡功能障礙：卵巢中有卵泡，但病理過程阻礙了正常的功能；卵泡耗竭：卵巢中不存在原始卵泡。,POI發(fā)生機(jī)制1：卵泡功能障礙,原因,信號(hào)缺陷: FSH受體突變、促黃體生成激素受體突變；,酶缺乏: 芳香化酶缺乏癥；,自身免疫性: 自身免疫性卵巢炎；,卵泡數(shù)不足: 黃素化卵泡；

8、,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,POI發(fā)生機(jī)制2：卵泡耗竭,原始卵泡數(shù)量不足: 瞼裂，上瞼下垂，內(nèi)眥贅皮綜合征；,原因,自發(fā)加速性卵泡損失: 特納氏綜合征；,環(huán)境毒素–誘導(dǎo)卵泡損失: 工業(yè)接觸 2-溴丙烷；,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,POI的發(fā)病原因,POI 病因多數(shù)不明：病因不明（90%）1病因明確（10%）

9、 遺傳基因 7%2 自身免疫 10～50%2,1. Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14 2. Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI常見病因分類,Jin M, YU Y and Huang H. August 2

10、012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的病因1：遺傳性,46,XX自發(fā)性POI（40歲時(shí)女性發(fā)生率1%）單基因異常，綜合癥的一部分（下頁 表格）單基因異常，非綜合征性POI 相關(guān)基因： Bone Morphogenetic Protein 15 （BMP15）Diaphanous homolog 2 （DIAPH2） inhibinalpha subunit （INHA）……X染色體結(jié)構(gòu)異

11、常,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,伴46,XX POI的代表性綜合征,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,POI的病因2：代謝性,17%–67%半乳糖血癥婦女伴有POI,糖蛋白、糖脂、氧化壓力和細(xì)胞凋亡的激活可能導(dǎo)致FSH功能障礙,17-OH 缺乏也是引起POI的原因,Jin M, YU Y and Huang H. Augus

12、t 2012 Vol.55 No.8: 677–686,半乳糖血癥,典型的半乳糖血癥會(huì)影響AMH和FSH分泌的水平,(實(shí)心點(diǎn)為半乳糖組, 空心點(diǎn)為對(duì)照組),AMH,FSH,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的病因3：自身免疫性,包括愛迪生氏病、自身免疫性多腺性綜合征、干眼癥、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)或系統(tǒng)性紅斑狼瘡,POI與許多自身免疫性疾病相關(guān)聯(lián),

13、對(duì)自身免疫性POI的診斷是個(gè)艱巨的任務(wù),非卵巢抗體介導(dǎo)了自身免疫性損傷：抗FSH和LH受體的抗體，抗甲狀腺抗體T細(xì)胞和T細(xì)胞亞組介導(dǎo)了自身免疫性損傷,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的病因4：醫(yī)源性,化療,環(huán)磷酰胺是非細(xì)胞周期特異性藥物具有細(xì)胞毒性甚至休止細(xì)胞， 這個(gè)藥物能導(dǎo)致40%育齡期婦女卵巢衰竭的風(fēng)險(xiǎn) 化療藥物對(duì)成熟卵泡損害很大，它

14、能使顆粒細(xì)胞凋亡,放療,接受了平均3.45年的全腹照射后，有26%患者發(fā)展成POI，她們平均年齡為23.5歲,手術(shù),盆腔區(qū)域手術(shù)如子宮切除術(shù)，影響卵巢血液供應(yīng)或者引起局部炎癥，而導(dǎo)致POI,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的病因5：病毒性,病毒,腮腺炎性卵巢炎（2-8％）結(jié)核病，瘧疾，痢疾桿菌，水痘，巨細(xì)胞病毒，單純皰疹 一項(xiàng)研究表明，HIV陽

15、性婦女的長(zhǎng)期閉經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)是HIV陰性的婦女的3 倍 HIV陽性婦女中， AFC, FSH, 抑制素 B 和AMH值表現(xiàn)異常,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的病因?qū)W,Panay N and Kalu E. Best Practice & Research Clinical Obstet Gynaecol 2009 (23) 129-140

16、,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長(zhǎng)期結(jié)果評(píng)估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,POI的臨床表現(xiàn)：月經(jīng),月經(jīng)史原發(fā)性閉經(jīng)：10%~28%為POI繼發(fā)性閉經(jīng)：4%~18%為POI多數(shù)患者：青春發(fā)育正常，已建立規(guī)則的月經(jīng)前驅(qū)表現(xiàn)：多有：包括月經(jīng)稀發(fā), 月經(jīng)頻發(fā), 功能失調(diào)性子宮血；偶爾無：月經(jīng)突然停止不來；停服避孕藥、懷孕分娩后月經(jīng)不恢復(fù)。,Rafique S, Sterling W

17、E , Nelson LM, Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 567–586,POI的臨床表現(xiàn)：生育力,生育能力降低，但是，約50%的POI患者有不同的，難以預(yù)測(cè)的殘存卵巢功能1；,有50%-84%患者卵泡有了新的生長(zhǎng)，16%-49%有排卵功能2；排卵和卵泡發(fā)育率取決于停經(jīng)時(shí)間2。被確診后仍有5%-10%的患者會(huì)自發(fā)性妊娠，但這種可能性會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而減小3。,1 Jin M, YU Y an

18、d Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–6862 Welt CK .Clinical Endocrinology (2008) 68, 499–5093 Kalantaridou SN and Nelson LM, Issue Annals of the New York Academy of Sciences,2000,900:393-402,POI臨床表現(xiàn)譜,Nelson LM. N

19、Engl J Med 2009;360(6):606–14.,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長(zhǎng)期結(jié)果評(píng)估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,POI的長(zhǎng)期結(jié)果,乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低血管舒縮等，更年期癥狀性功能障礙不孕不育早期骨質(zhì)流失心血管疾病心理癥狀相關(guān)疾?。ɡ缂谞钕俨?，阿狄森氏病，糖尿病，多內(nèi)分泌腺病癥),POI 和 乳腺癌風(fēng)險(xiǎn),Collaborative Group on Hormo

20、nal Factors in Breast Cancer, Lancet 1997,,絕經(jīng)前的女性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,<35,35–39,40–44,45–49,50–54,≥55,絕經(jīng)年齡（歲）,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),POI 和 更年期癥狀,更年期癥狀是比正常停經(jīng)更常見以及更嚴(yán)重的癥狀。這些癥狀的病因可能是由于絕經(jīng)提前，化療或輔助內(nèi)分泌治療；90％的婦女

21、接受手術(shù)絕經(jīng)會(huì)出現(xiàn)明顯的血管舒縮癥狀。80％的乳腺癌女性患者會(huì)出現(xiàn)明顯的血管舒縮癥狀；20%的進(jìn)行內(nèi)分泌療法治療乳腺癌的女性會(huì)由于血管舒縮癥狀而停止治療。至少在30%的女性中，癥狀會(huì)持續(xù)存在。,Hickey M et al Lancet Oncology 2005;6:687-95Ganz P et al J Nat Cancer Inst. 2001; 30:130-34Barron T et al Cancer 2007;1

22、09:832-9,POI 和 更年期癥狀,Leining M G, Gelber S, Rosenberg R, et al. Annals of Oncology,2006 17: 1777–1782,POI 和 骨質(zhì)疏松,POI組的股骨頭和脊柱骨密度顯著低于對(duì)照組,Uygur D , Sengül Ö, Bayar D , Arch Gynecol Obstet (2005) 273: 17–19,P＜0.05,

23、P＜0.05,POI 和 骨質(zhì)疏松,Amarante F et al. Brazilian Journal of Medical and Biological Research (2011) 44: 78-83,即使與絕經(jīng)組相比，POI組低骨密度的比率也更高,POI 和 中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn),META分析研究表明，POI患者中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于對(duì)照組,Rocca WA, Grossardt BR, Miller VM et al. Menopause

24、. 2012 March ; 19(3): 272–277,POI 和 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),研究表明，POI患者中總膽固醇和低密度脂蛋白高于對(duì)照組，預(yù)示POI患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)高于正常人,Gulhan I , The Journal of The North American Menopause Society Vol. 19, No. 11, pp. 1231/1234,,,POI 和 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),Atsma F et al Menop

25、ause 2006;13:265-279,Surgical: RR 4.55 (2.56-8.10),Natural: RR 1.27 (1.14-2.53),POI 和 缺血性心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn),Lokkegaard et al Maturitas 2006;53:226-233,8.1*(2.0-38.1),3.1 (0.7-15.1),2.2*1.0-4.9,1.20.8-1.9,n.s,丹麥護(hù)士研究：前瞻性隊(duì)列，19000

26、 名女性,參考范圍 雙側(cè)卵巢切除 E2指導(dǎo)超過45歲 未給予E2,Rivera C et al Menopause 2009;16: 15-23,*,HR 1.44 (1.01-2.05),HR 0.65(0.30-1.41),HR 1.84(1.27-2.68),*,與過早的手術(shù)停經(jīng)有關(guān)的CVD病死率,HRT 減少過早絕經(jīng)之后CVD病死率增加的風(fēng)險(xiǎn),手術(shù)導(dǎo)致的POI 和

27、CVD病死率,POI 和 心理問題,Mann E et al Climacteric 2012;15:481-9,WHQ 婦女健康問卷調(diào)查，指數(shù)范圍0-1， 數(shù)值越大提示癥狀和問題越多。* P＜0.05，**P＜0.001,研究表明：早絕經(jīng)婦女心理社會(huì)功能明顯低于正常絕經(jīng)婦女,POI 和 心理問題,POI婦女常常伴有明顯的心理障礙,Orshan SA, et al. Fertil Steril. 2009 August ; 92(2

28、): 688–693.,一項(xiàng)研究表明， 自發(fā)性46,XXPOI患者社會(huì)支持指數(shù)和自尊感都低于對(duì)照組,社會(huì)支持指數(shù),自尊感,其他和POI相關(guān)的疾病,自發(fā)性原發(fā)性卵巢功能不足與下列疾病相關(guān)：甲狀腺疾病(15-20%)阿狄森氏病(2-3%), (50% 具有腎上腺抗體)糖尿病 (2-3%)多腺體綜合征(3%)眼干/眼表疾病(達(dá)到20%)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎半乳糖血癥，重癥肌無力其它疾病繼發(fā)的早期停經(jīng)同樣與起始原因的結(jié)果

29、有關(guān),自然停經(jīng)的年齡與引起特定的病死率,68,154 名女性出現(xiàn)自然停經(jīng)，從不吸煙，從未使用HRT在為期20年的前瞻性隨訪期間23,067人死亡癌癥和冠心病分別占到了死亡人數(shù)的23%癌癥是75歲以下女性最常見的死因冠心病是75歲以上女性最常見的死因在40-44歲期間停經(jīng)的女性，比50-54歲期間停經(jīng)的女性的所有致死率的風(fēng)險(xiǎn)高出了4%（RR 1.04, 1.00-1.08 ）,Mondul A et al Am J Epide

30、miol.2005;162:1089-97,停經(jīng)年齡和所有原因的病死率的RR,停經(jīng)年齡,Rel 死亡風(fēng)險(xiǎn)(所有原因),1.45*,1.12,1.14,1.0,0.90,Ossewaarde M et al. Epidemiology 2005; 16: 556-62,Br Ca篩查隊(duì)列中超過12,000名女性 隨訪了17年963例心源性死亡, 812 例因?yàn)閻盒阅[瘤, 2607例 為所有原因,55歲后停經(jīng)女性的壽命預(yù)期比40歲之前停經(jīng)

31、的女性要長(zhǎng)兩年,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長(zhǎng)期結(jié)果評(píng)估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,卵泡的發(fā)育和調(diào)控,1. 卵泡在FSH刺激下生長(zhǎng)成熟；2. LH作用于成熟的卵胞，引起排卵并生成黃體。,當(dāng)血清抑制素B和雌激素水平下降時(shí)，會(huì)對(duì)下丘腦和腦垂體產(chǎn)生負(fù)反饋，導(dǎo)致FSH呈現(xiàn)單向上升特性。,Visser, J. A. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 331–341

32、 (2012),卵巢儲(chǔ)備功能降低 (DOR),卵巢儲(chǔ)備功能：卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量，通常用來反映女性的生育能力。卵巢儲(chǔ)備功能降低 (Diminished Ovarian Reserve, DOR)指：卵巢內(nèi)產(chǎn)生卵子的能力減弱，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，此時(shí)血清中基礎(chǔ)FSH≥12U/L，E2≥275pmol/L (75pg/ml)，導(dǎo)致生育能力下降。,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstric

33、s and Gynecology, 2010，26(9): 649-653.,DOR臨床發(fā)展的3個(gè)階段,隱匿性階段,生化異常階段,臨床異常階段,FSH正常, 月經(jīng)規(guī)律, 生育能力下降,FSH升高, 月經(jīng)規(guī)律, 生育能力下降,FSH升高, 月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng), 生育能力下降,,40U/L : POI,,提示卵巢功能衰退,POI的臨床評(píng)估 1,暫時(shí)還沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)！但是，不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的共同點(diǎn)，包括：對(duì)于40歲以下的婦女；持續(xù)4個(gè)月閉經(jīng)

34、或月經(jīng)稀發(fā)；首先排除：懷孕，人絨毛膜促性腺激素（HCG）陽性；然后排除：導(dǎo)致繼發(fā)性閉經(jīng)的其他原因。,Nelson L M. N Engl J Med, 2009, 360: 606–614,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,POI的臨床評(píng)估 2,導(dǎo)致繼發(fā)性閉經(jīng)的其他原因：PCOS：盆腔超聲：卵巢多囊樣病變，竇卵泡計(jì)數(shù)很少；正常的促性腺激素，雄激素

35、水平增高，AMH升高；下丘腦性的閉經(jīng)；高泌乳素血癥等垂體性閉經(jīng)；,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686,閉經(jīng)的主要類型和診斷,,,,,,,POI的實(shí)驗(yàn)室檢查 1,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的項(xiàng)目，包括：性激素水平：卵泡刺激素 FSH (Follicle-Stimulating Hormone)；雌激素 E2 (Estradiol)；黃體生成素 LH (Luteot

36、ropic Hormone)；泌乳素 PRL (Prolactin)；促甲狀腺激素 TSH (Thyroid Stimulating Hormone);抗苗勒管激素 AMH (Anti-Mullerian Hormone)；抑制素B (Inhibin B)；竇卵泡數(shù) AFC (Antral Follicle Count)；,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 67

37、7–686,Clinical Endocrinology(2008)68, 499–509,卵巢儲(chǔ)備的主要評(píng)估指標(biāo),評(píng)估卵巢儲(chǔ)備的主要指標(biāo)，包括：月經(jīng)周期第3天的FSH水平； ( 相隔至少1個(gè)月，檢測(cè)兩次 )AMH；抑制素B；陰道超聲確定的竇卵泡數(shù)；,Cox Land Liu J.International Journal of Women’s Health 2014:6 235-243,FSH vs. AMH,FSH：并

38、非最理想的診斷指標(biāo)；僅在卵泡耗竭的后期才反映出來，有所升高；周期之間變異大；AMH：更好的診斷指標(biāo)，直接反映卵巢儲(chǔ)備的指標(biāo)；在健康婦女，隨著卵泡數(shù)的減少下降。,卵巢功能 和 AMH,Visser, J. A. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 331–341 (2012),正常絕經(jīng)婦女,POI婦女,急性POI婦女,卵巢功能,AMH水平,,病理情況下卵巢功能指標(biāo)的變化,Clinical Endocr

39、inology(2006) 64, 603–610,POI的輔助評(píng)估和檢查,更年期提前的家族史評(píng)估手術(shù)或癌癥的放療或化療史評(píng)估心血管健康評(píng)估盆腔超聲檢查骨密度檢查,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,Rafique, Sterling and Nelson. Obstet Gynecol Clin Nth Am 2012;39:567-86,診斷流程 - 舉例,年齡小于40歲，

40、閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，持續(xù)4個(gè)月,,是否妊娠的檢查,是,,陰性,TSH、FSH、催乳素、雌激素等檢查,,FSH和雌激素水平升高,,,FSH和水平上升雌激素水平下降,,1月后重復(fù)檢查一次,,FSH和水平上升雌激素水平下降,,POI,排卵期促性腺激素激增,Cox Land Liu J.International Journal of Women’s Health 2014:6 235-243,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)

41、長(zhǎng)期結(jié)果評(píng)估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,正常月經(jīng)周期內(nèi)的雌激素水平,Yeung E et al Int. J Obes. 2013;37:237-43,在一個(gè)正常的月經(jīng)周期內(nèi)的平均雌激素水平為：100 pg/ml367 pmol/LMishell D.R. Am J O&G 1971;111:60-65,Bid口服2mg的17β-雌二醇：血藥濃度,Bid口服2mg的17β-雌二醇，血藥濃度

42、可以達(dá)到122 pg/ml。,The Journal of reproductive medicine, 37 (1992) 77-84,POI患者 - 雌激素的補(bǔ)充,對(duì)POI女性患者，激素補(bǔ)充的目標(biāo)：恢復(fù)雌二醇水平到生理狀態(tài) (100 pg/ml)1, 如:每天100ug經(jīng)皮雌二醇1，或口服4mg的雌二醇2；對(duì)于雌激素水平>50 pg/ml 和/或 間歇性子宮出血的婦女，可以口服2mg的17β-雌激素，聯(lián)合周期性孕激素(如:

43、10mg的地屈孕酮)，在有助排卵的同時(shí)，足以緩解低雌癥狀2；備注：最好從低劑量開始（如口服17β-雌二醇 2mg），然后根據(jù)實(shí)際情況增加到4mg，以避免乳腺脹痛等不良反應(yīng)1。,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.Cox Land Liu J.International Journal of Women’s Health 2014:6 235-243,POI患者 – 孕激素的使用,對(duì)

44、于有子宮的婦女，需要在后半周期補(bǔ)充孕激素，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生；根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，POI患者使用100ug/天的經(jīng)皮雌二醇或4mg/天口服雌二醇，孕激素可以選擇醋酸甲羥孕酮 10mg/天 × 12~14d/周期1，或者地屈孕酮 20mg/天 × 12~14d/周期2。,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.King RJ, Whitdhead

45、MI. Feril. Sterli, 1986 Dec; 46(6):1062-6.,芬嗎通的規(guī)格,,,,,第15天至第28天[17β-雌二醇1mg＋地屈孕酮10mg],第15天至第28天[17β-雌二醇2mg＋地屈孕酮10mg],第1天至第14天[17β-雌二醇1mg],第1天至第14天[17β-雌二醇2mg],,,Femoston®1/10,Femoston®2/10,,芬嗎通的優(yōu)勢(shì)和用法,芬嗎通2/10

46、是17β-雌二醇2mg和地屈孕酮10mg的復(fù)合制劑，不抑制排卵，服用期間可能懷孕，對(duì)胚胎無影響；芬嗎通的用法：對(duì)于普通的POI患者：bid口服芬嗎通2/10；對(duì)于雌激素水平>50 pg/ml的POI患者：qd口服芬嗎通2/10。,Cox Land Liu J.International Journal of Women’s Health 2014:6 235-243,POI患者 - 雌激素補(bǔ)充的方案,,有子宮,循序治療，無藥

47、片中斷 周期結(jié)束時(shí)的常規(guī)出血,持續(xù)的序貫 HRT (人工周期),雌激素,孕激素,,第14天,持續(xù)的雌激素,雌激素,無藥片中斷 因?yàn)闊o子宮，所以無出血,,,無子宮,復(fù)方口服避孕藥,雌激素,孕激素,如：合成雌激素 + 左旋炔諾孕酮,HRT人工周期 vs. 復(fù)方口服避孕藥,許多年輕女性更愿意使用復(fù)方口服避孕藥，但有理論上的原因表明這是不可取的。,HRT vs. 復(fù)方口服避孕藥,對(duì)100名受試者進(jìn)行為期12個(gè)月的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)雌激素低下的

48、受試者20-45具有-12個(gè)月的閉經(jīng)（過早絕經(jīng)）- 在過去的12個(gè)月，月經(jīng)周期超過35天治療- HRT: 2mg 雌二醇 x 14 天，然后是2mg 雌二醇 + 10mg地屈孕酮x 14 天- OC: 0.03mg EE + 0.15mg 左炔諾孕酮x 21 天，然后是乳糖片x 7 天結(jié)果腰椎和髖部的骨密度升高值大于HRT組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義L2 (p< 0.01)L3 (p < 0.001)腰椎

49、總體(p < 0.01) 髖部總體 (p < 0.01),Haines C et al. Hum Reprod. 2013;28(Suppl 1) Abstract P-497,與不同孕激素相關(guān)的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),ESTHER 病例對(duì)照研究271 名連續(xù)VTE病例（平均年齡：61.6歲）， 610名對(duì)照（平均年齡：61.5歲）,Canonico M. Circulation 2007;115:840–5.,口服和經(jīng)皮給藥的

50、雌激素對(duì)比非（95%置信區(qū)間）用藥者的VTE的校正優(yōu)勢(shì)比,（如：地屈孕酮）,微粉化孕酮和地屈孕酮致血栓風(fēng)險(xiǎn)低,4.2 (1.5–11.6),0.7 (0.3–1.9),0.9 (0.4–2.3),3.9 (1.5–10.0),,,HRT提高激素水平,Papagianni V, et al. Gynecological Endocrinology, May 2011; 27(5): 291–299,共有9名POI患者，在接收HRT

51、后，雌孕激素水平顯著上升,P ＜ 0.001 from baseline,HRT的重要性,激素補(bǔ)充治療 (HRT) 有助于：殘留卵泡的功能抑制狀態(tài)的解除，F(xiàn)SH和LH的下降1；衰退卵巢內(nèi)殘留卵泡FSH受體的功能復(fù)蘇，恢復(fù)排卵1；緩解低雌癥狀，如：血管舒縮癥狀，陰道萎縮癥狀2；保持骨密度，降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)2；,* 美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)和國際絕經(jīng)學(xué)會(huì)：推薦POI婦女進(jìn)行HRT,1. Wang Y, Qiao J. Journal o

52、f Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-6532. 2013 IMSR CLIMACTERIC 2013;16:316–337,補(bǔ)充雌激素對(duì)卵巢儲(chǔ)備的影響,研究報(bào)道：停經(jīng)3年內(nèi)至少有1/3婦女卵巢內(nèi)存在卵泡，但這些殘存卵泡對(duì)升高的內(nèi)源性促性腺激素不敏感，因?yàn)槌掷m(xù)高水平的FSH對(duì)卵泡自身的FSH受體有下調(diào)作用。約25%的POI患者，可能在雌激素治療1~5年內(nèi)使衰退卵

53、巢內(nèi)殘留的部分卵泡功能恢復(fù)，自行恢復(fù)卵泡生長(zhǎng)，約有5~8%的患者在雌激素治療期間或之后發(fā)生妊娠。,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-653,HRT對(duì)排卵功能的作用機(jī)理,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9):

54、 649-653,,E+P,,,Gn抗體減少，卵泡對(duì)FSH敏感性恢復(fù),E2,FSH受體合成↑,殘存卵泡開始發(fā)育,適量補(bǔ)充雌激素,恢復(fù)排卵,FSH↓,解除FSH-R的下調(diào)，抗原減少,FSH反彈性↑,停藥,,,,,,,,,,,,,HRT對(duì)排卵功能的作用效果,2007年，Massimo Tartagni 以50例POI患者為研究對(duì)象，分別在超促排卵前用口服雌激素或安慰劑，兩組患者都采用相同的促排卵方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用雌激素預(yù)治療的患者

55、，較安慰劑組：（1）FSH水平顯著降低；（2）排卵率明顯升高；（3）誘發(fā)排卵成功的患者促排卵前FSH水平≤15U/L。,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-653,,誘發(fā)排卵成功的關(guān)鍵？,HRT對(duì)排卵功能的作用效果,大部分學(xué)者認(rèn)為：對(duì)于POI的患者，雌激素治療越早，卵巢功能恢復(fù)的可能性越大。POI發(fā)生一年內(nèi)使

56、用，有報(bào)道1%的患者可恢復(fù)月經(jīng)；POI的患者使用雌孕激素可以誘發(fā)排卵；原發(fā)性閉經(jīng)的患者，青春期可以僅用小劑量雌激素促進(jìn)乳房的發(fā)育，之后再周期性加入孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜。,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010, 26(9): 649-653,HRT促進(jìn)子宮的生長(zhǎng)發(fā)育,18名平均年齡14.6患有特納氏綜合征女孩子,McDonnell et al

57、. Clinical Endocrinology.2003. 58, 446–450,cm,接收HRT治療后，子宮長(zhǎng)度和寬度（子宮容量）顯著增長(zhǎng)，接近正常成人子宮大小,HRT改善認(rèn)知功能,接受早期雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性患認(rèn)知障礙或癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)比正常絕經(jīng)年齡的女性要高RR 1.46 (1.13-1.90)如果女給予的是HRT，那么RR不會(huì)升高。如果保留了卵巢，那么RR不會(huì)升高,Shuster L et al Maturitas 2

58、010; 65:161-66,Nappi et al Gynecol Obstet Invest 1999;47: 29-36Farrag et al Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13: 193-8Sherwin B et al Psychoneuroendocrinology 1992;17: 485-95,HRT的原則,雌二醇的劑量需要比提前絕經(jīng)老年女性還要高；繼續(xù)治療直到正常絕經(jīng)年齡；如

59、果有子宮，需要增加孕激素；個(gè)體化治療：劑量、孕激素的類型、給藥方式；記?。篐RT沒有避孕效果，所以要留意可能出現(xiàn)意外懷孕!,激素依賴型惡性腫瘤POI的治療,非激素治療為第一選擇，包括：管理生活方式因素可樂定SSRI和SNRI –文拉法辛，去甲文拉法辛，西酞普蘭，艾司西酞普蘭和帕羅西汀（不與他莫昔芬同時(shí)使用） 加巴噴丁 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯,內(nèi) 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長(zhǎng)期結(jié)果評(píng)估和診斷治療和HRT的重要

60、性患者的綜合管理案例分享,POI患者的綜合管理,POI患者的生育選擇,等待自然受孕無子女生活收養(yǎng)領(lǐng)養(yǎng)兒童卵子捐贈(zèng)胚胎捐贈(zèng),POI患者的管理: 生育力,雌激素治療，等待自然受孕,研究表明補(bǔ)充雌激素能夠使患者血清雌激素達(dá)到平均水平；理論上，通過降低POI相關(guān)的高LH水平，HRT治療能夠提高排卵頻率；,卵母細(xì)胞移植技術(shù),該技術(shù)用于促使POI患者懷孕，且成功率很高；,Jin M, YU Y and Huang H. August

61、 2012 Vol.55 No.8: 677–686,對(duì)有生育需求的POI患者可以采取以下方法：,其它,冷凍卵子或胚胎技術(shù)；,POI患者的管理: 骨健康,目前沒有共識(shí)，推薦：鈣、VitD、負(fù)重鍛煉的頻度和強(qiáng)度；參照圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的指南：元素鈣1200 mg/d；適當(dāng)VitD狀態(tài)：血25(OH)D3 ≥30ng/ml (75nmol/L) 足夠陽光照射+ VitD3 800-1000IU/d；運(yùn)動(dòng)：多種形式（慢跑、步行、

62、爬樓梯、加抗阻訓(xùn)練）；二磷酸鹽：如果可能懷孕的話，不建議用，原因骨骼半衰期長(zhǎng)、對(duì)胎兒的影響未明；年輕患者的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)資料缺乏。,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.,POI患者的管理: 心理健康,對(duì)病情進(jìn)行準(zhǔn)確和透徹的解釋；指導(dǎo)患者獲取更多信息的資源以及支持團(tuán)隊(duì)；經(jīng)過允許，使家人和伴侶參與到診斷中，以避免可能的孤立；社區(qū)里的資源，例如夫妻咨詢，心理服務(wù)；生育選擇的建議。,Ra

63、fique, Sterling and Nelson. Obstet Gynecol Clin Nth Am 2012;39:567-86,POI患者管理: 營養(yǎng),POI患者需要補(bǔ)充一些預(yù)防心血管病風(fēng)險(xiǎn)的食物，多補(bǔ)充VitD；,避免吸煙和飲酒；,POI患者懷孕時(shí)，可食用含豐富葉酸的食物有助于預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷。,Rafique S, et al. Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 567–586,內(nèi)

64、 容,定義和發(fā)生率發(fā)生機(jī)制和病因臨床表現(xiàn)長(zhǎng)期結(jié)果評(píng)估和診斷治療和HRT的重要性患者的綜合管理案例分享,基本情況和主訴,患者基本情況：性 別：女 年 齡：30歲身 高：1.66m 體 重：59 kg (BMI 21.3)青春期：時(shí)間和發(fā)育正常 初 潮：12歲既往

65、史： 18歲開始，因?yàn)樵陆?jīng)不規(guī)律，服用口服避孕藥；主訴： 6個(gè)月前為了懷孕，停用避孕藥之后一直沒有來月經(jīng)。,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606–614. 2009,臨床評(píng)估 1,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606–614. 2009,首先排除：懷孕；然后排除閉經(jīng)的其他

66、原因，提出以下問題：是否有泌乳（提示高泌乳素血癥）？是否有雄激素分泌過多的癥狀？是否有放療史或化療史？是否有身體狀況下降的早期表現(xiàn)？ 如：糖尿病控制不佳，基礎(chǔ)疾?。ㄈ槊訛a等）是否運(yùn)動(dòng)量多大？熱量攝取不足？情感壓力？,FSH水平：升高到絕經(jīng)水平，兩次>40 IU/L；催乳素水平：正常；乳溢癥：沒有；多毛癥和痤瘡：沒有；骨密度檢查：正常。,檢查結(jié)果,Nelson ML. N Engl J Med. 2009

67、February 5; 360(6): 606–614. 2009,初步診斷結(jié)果,該患者診斷為POI，因?yàn)榉弦韵绿卣鳎?0 IU/L；排除POCS，高泌乳素血癥等。,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606–614. 2009,臨床評(píng)估 2,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606–614. 2009

68、,考慮POI的病因，詢問家族史(第一代親屬），如：是否出現(xiàn)過POI？是否出現(xiàn)過脆性X染色體綜合征？(智力障礙，震顫等)是否出現(xiàn)過染色體核型相關(guān)疾?。ㄈ鏣urner綜合征）是否出現(xiàn)過自身免疫性多腺體綜合征？ (甲減，腎上腺皮質(zhì)功能不全，干眼綜合征等）,通過少數(shù)確認(rèn)和POI相關(guān)的基因，輔助實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),臨床評(píng)估 3,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606–614