pd和pdl的研究進展修改

1、PD-1和PDL-1的研究進展,蚌醫(yī)一附院腫瘤內(nèi)科王子安 教授,主要內(nèi)容,基本概念作用機制臨床應(yīng)用未來展望,一、基本概念,程序性死亡因子1及其配體（ PD-1/PD-L1 ）是一對免疫共刺激因子。 正常情況下， PD-1 通過其配體PD-L1 發(fā)揮免疫調(diào)控作用。 近年來， PD-1 及其配體PD-L1 因其參與腫瘤免疫逃逸機制而受到關(guān)注。 PD-1/PD-L1 信號通路的激活可導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細胞逃避

2、機體免疫監(jiān)視和殺傷，而阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng) 。,1、PD-1的基本概念,PD-1(又稱CD279)是一種免疫抑制性受體，屬于CD28家族成員的Ⅰ型跨膜蛋白，程序性細胞死亡分子-1受體，1992年由Ishi da等采用消減雜交方法于凋亡的T細胞雜交瘤中得到并命名。,PD-1的基本概念,PD-1在激活的T細胞、B細胞、單核細胞和樹突狀細胞表面廣泛表達，PD-1胞內(nèi)區(qū)存在兩個酪氨酸

3、殘基，分別參與構(gòu)成了N 端的一個免疫受體酪氨酸抑制基序( i m m unorecept or t yrosi ne-based i nhi bi t ory m ot i f ，ITIM )和C端的一個免疫受體酪氨酸依賴的轉(zhuǎn)換基序( i m m unorecept ort yrosi n-based swi t ch m ot i f ，ITSM ) ； 胞外區(qū)則是由一個IgV 樣結(jié)構(gòu)域組成，含有多個糖基化位點并被重度糖基化，該結(jié)構(gòu)域

4、可以與配體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制T細胞活化的功能。,2、PDL-1的基本概念,PD-L1PD-1有兩種結(jié)合配體，PD-L1和PD-L2，兩者的表達有所不同 ，PD-L2表達比較局限，主要表達在活化的巨噬細胞、樹突狀細胞和少數(shù)腫瘤上 。PD-L1則在活化的T細胞、B 細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和腫瘤細胞廣泛表達，同時在機體一些免疫屏蔽部位如胎盤、眼及其上皮肌肉，肝和血管內(nèi)皮等組織表達。因此PD-L1在體內(nèi)的作用要遠遠超過PD-L2。,PDL-

5、1的基本概念,PD-L1又名CD274，屬于B7家族的成員命名為B7同源1( B7-H 1) 。PD-L1蛋白含有IgV 樣區(qū)、IgC 樣區(qū)、跨膜區(qū)和細胞質(zhì)尾區(qū)，其中細胞質(zhì)尾區(qū)與細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，IgV 區(qū)和IgC 區(qū)則參與細胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，TNF、IFNγ、IL-4、粒細胞刺激因子和IL-10等多種細胞因子可以上調(diào)PD-L1在不同細胞中的表達。,PDL-1的基本概念,二、作用機制,Merlo等認為腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一種微觀

6、的生物進化過程，優(yōu)勝劣汰的自然選擇在此同樣適用，而腫瘤的免疫編輯在自然選擇中扮演至關(guān)重要的角色。目前廣為人知的免疫檢查點包括：CTLA-4~CD80/CD86,PD1~PD-L1/PD-L2，GAL9~TIM3(galectin-9/T cellimmunoglobulin and mucindomain 3)，TCR~LAG3(T cell receptor/lymphocyteactivation gene 3)，and HVEM~

7、BTLA(hepatitis virus entrymediator/B and T lymphocyte atenuator)，其中PD-1/PD-L1已成為近年來腫瘤免疫治療的研究熱點。,腫瘤細胞通過高表達PD-1/PD-L1募集免疫抑制細胞及細胞因子，降低腫瘤細胞的抗原性，使免疫微環(huán)境的天平由穩(wěn)態(tài)向免疫抑制傾斜，這個過程被稱為免疫編輯(immunoediting) 。免疫編輯包括清除、均衡、逃逸三個過程。腫瘤細胞通過免疫編輯最終逃

8、避機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，形成臨床可以檢測的腫瘤 。,作用機制,作用機制,PD-1/PD-L1信號通路是腫瘤細胞用于抑制機體免疫的有力武器，深入了解PD-1/PD-L1信號通路及其所導(dǎo)致的抑制性的免疫微環(huán)境對于研究腫瘤免疫治療是不可或缺的。在機體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，PD-1/PD-L1信號通路的激活可以抑制效應(yīng)T細胞的活性，防止自身免疫的發(fā)生，而在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1信號通路激活可使T細胞免疫效應(yīng)降低，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，促進

9、腫瘤生長。,作用機制,PD-1/PD-L1介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的機制可能包括以下幾方面：1)抑制多種T細胞轉(zhuǎn)錄因子如GATA-3和T-bet等的表達。2)抑制CD8 + T淋巴細胞(細胞毒性T細胞，CTL)的增殖和活性，誘導(dǎo)腫瘤浸潤淋巴細胞的凋亡，腫瘤細胞可由此逃避CTL殺傷，減弱機體抗腫瘤免疫應(yīng)答。,作用機制,3)誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡：腫瘤細胞表達的PD-L1能通過與PD-1及其他受體結(jié)合增加抗原特異性T細胞的凋亡。4）.在腫瘤微環(huán)境

10、中，調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)可抑制腫瘤特異性免疫反應(yīng)而促進腫瘤的發(fā)生，PD-1/PD-L1的結(jié)合可以促進Treg的分化。其中，CD4 + CD25 + Foxp3 + 是一群具有抑制性作用的免疫調(diào)節(jié)細胞，它們可通過細胞接觸或分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子從而抑制免疫應(yīng)答。,作用機制,,,PD-1/PD-L1 與腎細胞癌,PD-1/PD-L1 與非小細胞肺癌,PD-1/PD-L1 與乳腺癌,臨床應(yīng)用,PD-1/PD-L1 與胃

11、癌,實體腫瘤,1、PD-1/PD-L1 與非小細胞肺癌,PD-1/PD-L1 信號通路抑制劑作為肺癌免疫治療的新方法，其抗腫瘤療效已經(jīng)得到證實。 國外臨床研究結(jié)果顯示， PD-1/PD-L1 信號通路抑制劑將成為癌癥免疫治療的新靶點。Ⅰ期臨床試驗提示僅有少數(shù)非小細胞肺癌患者對于抗 PD-1 抗體有效， PD-L1 陽性、 陰性患者的客觀緩解率分別為 36% 、 10% ，因此， PD-L1 的表達可能與非小細胞肺癌免疫治療的效果相關(guān)。,

12、1、PD-1/PD-L1 與非小細胞肺癌,目前，抗 PD-L1抗體 （ Nivolumab ， pembrolizumab ） 及 抗 PD-1 抗 體（ BMS-936559 、 MPDL3280a 、 MEDI-4736 ）在治療非小細胞肺癌中的良好效果和安全性已得到越來越多的證實。其中， Nivolumab（ 尼 魯 單 抗） 和 pembrolizumab （默沙東）已進行 Ⅲ期臨床試驗。,PD-1/PD-L1 與非小

13、細胞肺癌,聯(lián)合用藥近期研究顯示， PD-L1 陽性與 EGFR 基因突變關(guān)。 EGFR 基因突變且服用厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期非小細胞肺癌患者中， PD-L1 陽性與 PD-L1陰性對比，無疾病進展時間明顯延長。 并推測 EGFR信號通路的活化可能是產(chǎn)生 PD-L1 介導(dǎo)的腫瘤免疫逃避的原因之一。 由于 EGFR 抑制劑導(dǎo)致 PD-L1 下調(diào)， EGFR 突變且 PD-L1 高表達的患者在應(yīng)用 EGFR抑制劑后對吉西他濱和厄洛替尼更

14、加敏感 因此PD-L1 陽性被認為可能是潛在的抗 PD-1 抗體治療有效的生物學(xué)靶標。,PD-1/PD-L1 免疫療法在NSCLC中的用,2、PD-1/PD-L1 與腎細胞癌,基礎(chǔ)研究方面，Jilaveanu 等對 34 例腎透明細胞癌患者術(shù)后的組織進行分析，發(fā)現(xiàn) PD-L1高表達的患者預(yù)后差；在原發(fā)病灶中，腫瘤浸潤淋巴細胞中也表達 PD-L1 ；在腫瘤細胞或腫瘤浸潤淋巴細胞中， PD-L1 的高表達與患者分期晚、生存率低、轉(zhuǎn)移快呈正相

15、關(guān),PD-1/PD-L1 與腎細胞癌,在治療方面， PD-1 抑制劑 BMS-936558 因其毒性低而應(yīng)用于腎細胞癌，并取得良好效果。 PD-L1 抑制劑 MPDL-3280A 也被證明在腎細胞癌中有效，且PD-L1 抑制劑較 PD-1 抑制劑療效更加明顯。 在非透明細胞性腎癌中， PD-L1 陽性與分期晚、分級高、生存時間短相關(guān)，與性別和腫瘤大小無關(guān) ，可作為潛在的生物標志物應(yīng)用于臨床。,3、PD-1/PD-L1 與乳腺癌,在乳腺腫

16、瘤中，因腫瘤浸潤淋巴細胞（ TIL ）中存在高表達的 PD-1 分子， 故推測 PD-1/PD-L1 信號通路可能參與負性調(diào)控抗腫瘤相關(guān)的免疫反應(yīng)。,PD-1/PD-L1 與乳腺癌,國外學(xué)者 Muenst 等證實， PD-1 陽性高表達的腫瘤浸潤淋巴細胞不僅與腫瘤的大小、分期、淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)，還與乳腺癌患者預(yù)后差相關(guān)。 此試驗進一步證明 PD-1/PD-L1 信號通路的激活可促進腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，使得腫瘤細胞繼續(xù)增殖并發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。

17、多項臨床試驗證明， PD-1 PD-L1 的表達可作為評估乳腺癌預(yù)后的獨立因素，并將成為乳腺癌治療的新靶點。,4、PD-1/PD-L1 與胃癌,湯代彬應(yīng)用免疫組化等技術(shù)對 68 例胃癌及癌周正常組織中 PD-1 的表達進行檢測，并結(jié)合臨床資料進行回顧性分析，結(jié)果顯示 PD-1 的表達與腫瘤浸潤深度、 TNM 分期、淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與患者性別、年齡、腫瘤大小、部位和病理分型無關(guān)。但與其他部位腫瘤不同的是， PD-L1 高表達的胃

18、癌患者臨床分期較早，而臨床分期較晚的患者低表達PD-L1 分子，腫瘤浸潤更深，這可能是由于長期的慢性炎癥及進展期腫瘤的免疫逃避導(dǎo)致的，但這種猜想尚無胃癌相關(guān)的實驗證實。,PD-1/PD-L1 與胃癌,Sun 等發(fā)現(xiàn)，抗人 PD-L1單克隆抗體 10E10 可抑制與腫瘤相關(guān)的的 T 淋巴細胞凋亡，此項研究為胃癌的免疫治療提供新的理論依據(jù)。,四、展望,腫瘤的免疫治療是通過激發(fā)和增強機體的免疫功能，以達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的。其作為一種輔

19、助療法與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用。目前 PD-1/PD-L1 信號通路抑制劑在抗惡性腫瘤的重要作用得到廣泛重視。 實驗證明，在多種實體腫瘤中，阻滯 PD-1/PD-L1 信號通路均具有抗腫瘤效應(yīng),其阻滯劑給腫瘤免疫治療帶來了新的方向和希望。,展望,PD-1/PD-L1 抑制劑作為實體瘤免疫治療的新藥已顯示出其優(yōu)勢作用，并且也有實驗證實聯(lián)合化療藥物使得療效更加顯著。隨著越來越多基礎(chǔ)研究和臨床試驗的展開和深入，免疫治療將會成為