[醫(yī)藥]統(tǒng)計學(xué)在藥物臨床試驗中的應(yīng)用

1、統(tǒng)計學(xué)在藥物臨床試驗中的應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)在藥物臨床試驗中的應(yīng)用解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計教研室解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計教研室北京北京童新元童新元(100853)摘要摘要藥物臨床試驗與在實驗室開展的動物研究不同藥物臨床試驗與在實驗室開展的動物研究不同研究者不能完全支配病人的行為研究者不能完全支配病人的行為很多無法控制的因素影響對試驗藥物作用很多無法控制的因素影響對試驗藥物作用的評價。在臨床試驗中的評價。在臨床試驗中通常是根據(jù)研究的目的通常是根據(jù)研究的目的

2、通過觀察足夠數(shù)量的受試者來研究藥物對疾病的作用通過觀察足夠數(shù)量的受試者來研究藥物對疾病的作用因此因此臨床試驗臨床試驗設(shè)計必須設(shè)計必須應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理對試驗相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理對試驗相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排控制試驗誤差和提高試驗質(zhì)量以及對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)的分析控制試驗誤差和提高試驗質(zhì)量以及對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)的分析保證試保證試驗結(jié)果的真實性和科學(xué)性。驗結(jié)果的真實性和科學(xué)性。關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞多中心多中心隨機隨機對照

3、對照平行試驗平行試驗:中圖分類號：中圖分類號：O212.1R911文章編號文章編號:A文獻(xiàn)標(biāo)識碼文獻(xiàn)標(biāo)識碼:16728157(2007)010003041、背景背景藥物臨床試驗是以病人為研究對象藥物臨床試驗是以病人為研究對象揭示試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律。在采用藥物治療疾病的同時揭示試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律。在采用藥物治療疾病的同時也常常給患者帶也常常給患者帶來意外的副作用來意外的副作用所謂的是藥三分毒。所謂的

4、是藥三分毒。世紀(jì)世紀(jì)年代年代鎮(zhèn)靜藥物反應(yīng)停被廣泛用于治療妊娠引起的嘔吐鎮(zhèn)靜藥物反應(yīng)停被廣泛用于治療妊娠引起的嘔吐但這一藥品對胎兒四肢的生長但這一藥品對胎兒四肢的生長帶來嚴(yán)重?fù)p害帶來嚴(yán)重?fù)p害致使上萬名胎兒出現(xiàn)先天性畸形致使上萬名胎兒出現(xiàn)先天性畸形這一慘案震驚世界。藥物使用過程中這一慘案震驚世界。藥物使用過程中發(fā)生大量的不良反應(yīng)使人們認(rèn)識到在新藥上發(fā)生大量的不良反應(yīng)使人們認(rèn)識到在新藥上市前市前必須經(jīng)過科學(xué)和規(guī)范的臨床試驗必須經(jīng)過科學(xué)和規(guī)范的

5、臨床試驗以充分證明其安全性和有效性以充分證明其安全性和有效性這對保障人民生命健康是至關(guān)重要的。統(tǒng)計學(xué)是一門關(guān)于收這對保障人民生命健康是至關(guān)重要的。統(tǒng)計學(xué)是一門關(guān)于收集、分析、解釋和表達(dá)數(shù)據(jù)的科學(xué)。他貫穿在整個臨床試驗過程中集、分析、解釋和表達(dá)數(shù)據(jù)的科學(xué)。他貫穿在整個臨床試驗過程中包括如何進(jìn)行試驗設(shè)計包括如何進(jìn)行試驗設(shè)計如何進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制如何進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制.如何對如何對數(shù)據(jù)進(jìn)行加工處理三大方面的內(nèi)容數(shù)據(jù)進(jìn)行加工處理三大方面

6、的內(nèi)容因此因此統(tǒng)計學(xué)在臨床試驗中有著不可缺少的重要作用。統(tǒng)計學(xué)在臨床試驗中有著不可缺少的重要作用。美國食品藥品監(jiān)督管理局要求在新藥的研美國食品藥品監(jiān)督管理局要求在新藥的研發(fā)試驗中發(fā)試驗中必須有統(tǒng)計學(xué)家來指導(dǎo)研究的設(shè)計、數(shù)據(jù)的分析、報告的呈遞等必須有統(tǒng)計學(xué)家來指導(dǎo)研究的設(shè)計、數(shù)據(jù)的分析、報告的呈遞等[1]。我國食品藥品監(jiān)督管理局。我國食品藥品監(jiān)督管理局SFDA也明確提出了《也明確提出了《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》

7、化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》[2。3]。本文將著重介紹統(tǒng)計學(xué)在藥物臨床試驗中應(yīng)用的幾個重要問。本文將著重介紹統(tǒng)計學(xué)在藥物臨床試驗中應(yīng)用的幾個重要問題。題。2、統(tǒng)計學(xué)在臨床試驗中的應(yīng)用、統(tǒng)計學(xué)在臨床試驗中的應(yīng)用2.1臨床試驗的統(tǒng)計設(shè)計臨床試驗的統(tǒng)計設(shè)計在一項臨床試驗起動時在一項臨床試驗起動時統(tǒng)計學(xué)家必須同主要研究者、臨床研究負(fù)責(zé)人等一起協(xié)商討論統(tǒng)計學(xué)家必須同主要研究者、臨床研究負(fù)責(zé)人等一起協(xié)商討論內(nèi)容包括臨床試驗的

8、方案及臨床觀測表內(nèi)容包括臨床試驗的方案及臨床觀測表CRF的制定的制定確定樣本大小及隨機分組方法確定樣本大小及隨機分組方法如何控制試驗中的偏倚如何控制試驗中的偏倚確定主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，是否采用復(fù)合指標(biāo)、全局評價指標(biāo)和替確定主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，是否采用復(fù)合指標(biāo)、全局評價指標(biāo)和替代指標(biāo)代指標(biāo)測量指標(biāo)是否轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo)等。因此要注意如下幾個主要問題。測量指標(biāo)是否轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo)等。因此要注意如下幾個主要問題。2.1.1隨機化分組隨機化分組隨機化

9、是使臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M中隨機化是使臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M中而不受研究者和受試者主觀意愿的影響而不受研究者和受試者主觀意愿的影響可以使各處理組可以使各處理組的各種影響因素分布趨于相同或相似。隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機的各種影響因素分布趨于相同或相似。隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機有助于避免在受試者的選擇和分組時可能導(dǎo)致的偏倚。試有助于避免在受試者的選擇和分組時可能導(dǎo)致

10、的偏倚。試驗用藥物應(yīng)根據(jù)試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進(jìn)行編碼驗用藥物應(yīng)根據(jù)試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進(jìn)行編碼以達(dá)到隨機化的要求以達(dá)到隨機化的要求受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗用藥物編號的順序入受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗用藥物編號的順序入需進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性檢驗需進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性檢驗當(dāng)主要指標(biāo)在各中心的實驗室的檢驗結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時當(dāng)主要指標(biāo)在各中心的實驗室的檢驗結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時應(yīng)采取相應(yīng)的措施應(yīng)采取相應(yīng)

11、的措施如統(tǒng)如統(tǒng)一由一個中心實驗室進(jìn)行檢驗等。一由一個中心實驗室進(jìn)行檢驗等。2.2臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制從臨床試驗數(shù)據(jù)的收集到數(shù)據(jù)庫的完成從臨床試驗數(shù)據(jù)的收集到數(shù)據(jù)庫的完成均應(yīng)符合《均應(yīng)符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)的規(guī)定。應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄的規(guī)定。應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時地載入病例報告表。根據(jù)病例報告表和統(tǒng)計分析計劃書的要求

12、制訂數(shù)據(jù)管理計劃。每一份病例報告保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時地載入病例報告表。根據(jù)病例報告表和統(tǒng)計分析計劃書的要求制訂數(shù)據(jù)管理計劃。每一份病例報告表數(shù)據(jù)應(yīng)采用雙份獨立輸入表數(shù)據(jù)應(yīng)采用雙份獨立輸入并進(jìn)行人工或計算機邏輯檢查并進(jìn)行人工或計算機邏輯檢查所有錯誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄并妥善保存。各種疑問及解答的所有錯誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄并妥善保存。各種疑問及解答的交換應(yīng)當(dāng)使用疑問表交換應(yīng)當(dāng)使用疑問表疑問表應(yīng)保存?zhèn)洳?。對?shù)據(jù)要進(jìn)行

13、盲態(tài)審核疑問表應(yīng)保存?zhèn)洳?。對?shù)據(jù)要進(jìn)行盲態(tài)審核盲態(tài)審核中確定每個病例所屬分析集、缺失值的處理及離群值的盲態(tài)審核中確定每個病例所屬分析集、缺失值的處理及離群值的判斷等。以上任何決定都需用文件形式記錄下來判斷等。以上任何決定都需用文件形式記錄下來盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。經(jīng)盲態(tài)審核認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。經(jīng)盲態(tài)審核認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后無誤后對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定數(shù)據(jù)庫

14、鎖定后需妥善保存?zhèn)洳?。?shù)據(jù)庫鎖定后需妥善保存?zhèn)洳椤?.3臨床試驗的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析臨床試驗的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析鎖定的數(shù)據(jù)庫交由有臨床試驗經(jīng)驗的統(tǒng)計專業(yè)人員進(jìn)行分析鎖定的數(shù)據(jù)庫交由有臨床試驗經(jīng)驗的統(tǒng)計專業(yè)人員進(jìn)行分析對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析應(yīng)考慮如下幾方面的內(nèi)容。對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析應(yīng)考慮如下幾方面的內(nèi)容。2.3.1劃分分析人群并確定數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析集劃分分析人群并確定數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析集用于統(tǒng)計的分析數(shù)據(jù)集需在試驗方案的統(tǒng)計部分中明確定義用于統(tǒng)計的分析數(shù)據(jù)集需在試

15、驗方案的統(tǒng)計部分中明確定義并在盲態(tài)審核時確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。通常有三種不同人群和數(shù)并在盲態(tài)審核時確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。通常有三種不同人群和數(shù)據(jù)分析集。據(jù)分析集。2.3.1.1意向治療意向治療(IntenttotreatITT)人群和全分析數(shù)據(jù)集人群和全分析數(shù)據(jù)集(FAS)意向治療意向治療ITT人群是指所有經(jīng)過隨機分組人群是指所有經(jīng)過隨機分組并至少接受過并至少接受過1次藥物治療的患者。根據(jù)意向性分析的基本原則次藥物治療的患者

16、。根據(jù)意向性分析的基本原則收集到的數(shù)據(jù)集稱為收集到的數(shù)據(jù)集稱為全分析集全分析集(FAS)全分析集中全分析集中若療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)若療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)將采用之前最后一次觀測數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)將采用之前最后一次觀測數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)(Lastobservationcarriedfward，LOCF)的方法進(jìn)行補充。全分析集用于主要和次要療效指標(biāo)的分析。的方法進(jìn)行補充。全分析集用于主要和次要療效指標(biāo)的分析。2.3.1.2符合方案符合方案(PerProto

17、colPP)人群和符合方案數(shù)據(jù)集人群和符合方案數(shù)據(jù)集(PPS)符合方案符合方案PP人群是指試驗過程中按方案規(guī)定完成藥物治療、無重要方案偏離人群是指試驗過程中按方案規(guī)定完成藥物治療、無重要方案偏離完成所有評價內(nèi)容的病例。完成所有評價內(nèi)容的病例。PP人群包括以下幾個標(biāo)人群包括以下幾個標(biāo)準(zhǔn):①符合試驗方案規(guī)定的入選符合試驗方案規(guī)定的入選排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)②完成全部計劃訪視完成全部計劃訪視③試驗期間未使用可能影響療效評價的藥物或治療試驗期間未使用

18、可能影響療效評價的藥物或治療④依從性良好。從性良好。在對藥物有效性進(jìn)行評價時在對藥物有效性進(jìn)行評價時宜同時用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時宜同時用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時可以增強試驗結(jié)可以增強試驗結(jié)果的可信性果的可信性當(dāng)不一致時當(dāng)不一致時應(yīng)對其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大應(yīng)對其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除

19、的受試者比例太大則會影響試驗的有效性則會影響試驗的有效性分析。在很多的臨床試驗中分析。在很多的臨床試驗中全分析集方法是保守的全分析集方法是保守的但更接近藥物上市后的療效。但更接近藥物上市后的療效。2.3.1.3安全性安全性(Safety)人群和安全集人群和安全集(SS)所有經(jīng)隨機化分組所有經(jīng)隨機化分組有一次研究藥物并進(jìn)行了至少一次安全性評估的患者有一次研究藥物并進(jìn)行了至少一次安全性評估的患者構(gòu)成的安全性人群。由安全性人群所得的數(shù)據(jù)稱為安