藥物Ⅰ期臨床試驗設(shè)計及統(tǒng)計推斷.pdf

1、I期臨床試驗研究首次用于人體試驗的藥物，目的是從預(yù)先給定的劑量水平中找出最大耐受劑量(MTD)，以用于后續(xù)的II期和III期臨床試驗.本文以新藥的I期臨床試驗設(shè)計為主線，從臨床試驗設(shè)計和統(tǒng)計推斷方法入手，對改進(jìn)藥物試驗做了初步的研究，提出了確定最大耐受劑量的設(shè)計及估計方法.主要內(nèi)容如下： (1)up-and-down自適應(yīng)設(shè)計 I期臨床試驗主要關(guān)心的是評估藥物的毒性，主要目的是確定最大耐受劑量(MTD）根據(jù)世界衛(wèi)生組織

2、WHO規(guī)定，在大多數(shù)癌癥I期臨床試驗中，評估病人對藥物的毒性反應(yīng)，一般將毒性強(qiáng)弱分成5個等級水平.傳統(tǒng)的I期up-and-down設(shè)計將毒性強(qiáng)弱反應(yīng)情況一分為二，即分為兩種：“可接受的毒性反應(yīng)”或“不可接受的毒性反應(yīng)”.然而這類設(shè)計在劑量分配過程中并沒有考慮區(qū)分已經(jīng)試驗的病人的毒性等級信息，并且到目前為止，考慮基于藥物毒性等級信息的I期臨床試驗設(shè)計的文獻(xiàn)也不多.因此，我們繼承了現(xiàn)有方法的優(yōu)點，從實際及倫理考慮，同時考慮在劑量增減過程中附

3、加區(qū)分已經(jīng)試驗的病人毒性等級信息，提出了二值和三值試驗結(jié)果的up-and-down自適應(yīng)設(shè)計，并且模擬研究這兩種設(shè)計在各種變化的劑量一毒性反應(yīng)關(guān)系下的運作特征，模擬結(jié)果表明，up-and-down自適應(yīng)設(shè)計減少了在非常低的，無治療效果劑量水平下的病人數(shù)，并且也保護(hù)了病人，防止病人暴露在更高毒性劑量水平下，避免了不必要的風(fēng)險，尤其三值試驗結(jié)果的up-and-down自適應(yīng)設(shè)計，還提高了建議MTD的精度，對I期臨床試驗設(shè)計實現(xiàn)了有意義的改善

4、. (2)基于保序回歸估計的最大耐受劑量確定方法 I期臨床試驗通常假定隨著劑量的增加，藥效和毒性也是增加的。基于每個劑量水平下病人毒性反應(yīng)的比率估計不同劑量水平下的毒性概率，可能不是劑量水平的非減函數(shù)。自然地，我們使用保序回歸調(diào)整不同劑量水平下的毒性估計，使其變?yōu)橛行蚍菧p的。并且進(jìn)一步對up-and-down自適應(yīng)設(shè)計給出了基于保序回歸估計的最大耐受劑量確定方法.經(jīng)過大量模擬，結(jié)果表明up-and-down自適應(yīng)設(shè)計的

5、基于保序回歸估計的最大耐受劑量確定方法提高了推薦MTD的準(zhǔn)確性和建議的精確度，相對比率估計明顯減少了推薦高于MTD的較高毒性劑量水平的機(jī)會，有效地保護(hù)了病人，防止了病人暴露在較高毒性劑量水平下，符合實際和倫理以及設(shè)計的要求，因而up-and-down自適應(yīng)設(shè)計與保序回歸估計一起對I期臨床試驗設(shè)計實現(xiàn)了有意義的改善. (3)關(guān)于II期臨床試驗的研究 II期臨床試驗通常是單目的試驗研究，目的是確定新療法的治療效果. II期