藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則

1、藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則,2018.12.11,概述,新藥經(jīng)臨床前研究后，其有效性和安全性由人體臨床試驗進行最終驗證。臨床試驗是根據(jù)研究目的，通過足夠數(shù)量的目標(biāo)受試者（樣本）來研究藥物對疾病進程、預(yù)后以及安全性等方面的影響。本指導(dǎo)原則適用于以注冊為目的的藥物（化學(xué)藥物、生物制品、中藥民族藥和天然藥物）的確證性臨床試驗，對探索性臨床試驗以及上市后臨床試驗也同樣具有指導(dǎo)意義。,臨床試驗的總體考慮,臨床研發(fā)規(guī)劃探索性試驗和確證性試

2、驗觀察指標(biāo)（主要指標(biāo)和次要指標(biāo)、復(fù)合指標(biāo)、全局評價指標(biāo)、替代指標(biāo)、定性指標(biāo)）偏倚的控制（隨機化、盲法）,臨床研發(fā)規(guī)劃,藥物臨床試驗的主要目標(biāo)是評價和確定受試藥物的風(fēng)險/獲益比，同時也要確定可能從該藥獲益的特定適應(yīng)癥人群及適宜的用法與用量。創(chuàng)新藥物的臨床研發(fā)一般由Ⅰ期臨床試驗開始，進入Ⅱ期概念驗證試驗（Proof-Of-Concept，POC）和劑量探索（Dose Finding）試驗，然后是Ⅲ期確證試驗，每期試驗由于研究目的的不同

3、，可能包含著多個試驗項目。臨床研發(fā)規(guī)劃就是這些試驗研究的總體規(guī)劃。,探索性試驗和確證性試驗,臨床試驗的早期，需要進行一系列的探索性試驗，這些試驗也應(yīng)有清晰和明確的目標(biāo)。在確證性試驗中，最關(guān)鍵的假設(shè)應(yīng)根據(jù)試驗主要目的產(chǎn)生。主要假設(shè)應(yīng)于試驗開始前在試驗方案中預(yù)先設(shè)定并于試驗結(jié)束后嚴格按照預(yù)先設(shè)定的分析計劃完成假設(shè)檢驗。除此之外，在試驗方案中還應(yīng)闡明試驗設(shè)計方法、統(tǒng)計分析方法及相關(guān)理由。,觀察指標(biāo),主要指標(biāo)和次要指標(biāo)復(fù)合指標(biāo)全局評價指標(biāo)

4、替代指標(biāo)定性指標(biāo),偏倚的控制,隨機化：臨床試驗中隨機化原則是指臨床試驗中每位受試者均有同等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M中的實施過程或措施，隨機化過程不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。盲法：盲法是控制臨床試驗中因“知曉隨機化分組信息”而產(chǎn)生的偏倚的重要措施之一，目的是達到臨床試驗中的各方人員對隨機化處理分組的不可預(yù)測性。盲法分為雙盲、單盲和非盲（開放）。,試驗設(shè)計的基本考慮,試驗設(shè)計的基本類型（平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計）

5、多中心試驗比較的類型（陽性對照有效性的既有證據(jù)、陽性對照藥物效應(yīng)的穩(wěn)定性）樣本量適應(yīng)性設(shè)計（成組序貫設(shè)計、盲態(tài)下的樣本量的重新計算、富集設(shè)計）,試驗設(shè)計的基本類型,平行組設(shè)計：平行組設(shè)計是最常用的臨床試驗設(shè)計類型，可為試驗藥設(shè)置一個或多個對照組，試驗藥也可設(shè)多個劑量組。交叉設(shè)計：交叉設(shè)計是按事先設(shè)計好的試驗次序，在各個時期對受試者逐一實施各種處理，以比較各處理間的差異。析因設(shè)計：析因設(shè)計是通過試驗用藥物劑量的不同組合，對兩個或

6、多個試驗用藥物同時進行評價，不僅可檢驗每個試驗用藥物各劑量間的差異，而且可以檢驗各試驗用藥物間是否存在交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的適當(dāng)組合，常用于復(fù)方研究。,多中心試驗,多中心試驗系指由一個單位的主要研究者總負責(zé)，多個單位的研究者參與，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。多中心試驗可以在較短的時間內(nèi)入選所需的病例數(shù)，且入選的病例范圍廣，臨床試驗的結(jié)果更具代表性。但影響因素亦隨之更趨復(fù)雜。,比較的類型,陽性對照有效性的既有證據(jù)：陽性

7、對照效應(yīng)來源于文獻報道的有良好試驗設(shè)計的試驗結(jié)果，這些歷史試驗已明確顯示本次非劣效試驗中采用的陽性對照或與其類似的藥物優(yōu)于安慰劑，且隨時間遷移，陽性對照的療效基本維持穩(wěn)定。陽性對照藥物效應(yīng)的穩(wěn)定性：陽性對照效應(yīng)的估計來源于歷史研究，雖然考慮了歷史研究間的變異，但仍有歷史局限性，受到很多因素諸如當(dāng)時的受試人群、合并用藥、療效指標(biāo)的定義與判定、陽性對照的劑量、耐藥性以及統(tǒng)計分析方法等的影響。,樣本量,臨床試驗中所需的樣本量應(yīng)具有足夠大的統(tǒng)

8、計學(xué)檢驗把握度，以確保對所提出的問題給予一個可靠的回答，同時也應(yīng)綜合考慮監(jiān)管部門對樣本量的最低要求。樣本量的具體計算方法以及計算過程中所需用到的主要指標(biāo)的統(tǒng)計參數(shù)（如均值、方差、事件發(fā)生率、療效差值等）的估計值應(yīng)在臨床試驗方案中列出，同時需要明確這些估計值的來源依據(jù)。,適應(yīng)性設(shè)計,成組序貫設(shè)計：（1）懷疑試驗藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，采用成組序貫設(shè)計可以較早終止試驗；（2）試驗藥療效較差，采用成組序貫設(shè)計可以因無效較早終止試驗；（3

9、）試驗藥與對照藥的療效相差較大，但病例稀少，或臨床觀察時間過長。盲態(tài)下的樣本量的重新計算：可以在試驗進行中對這些假設(shè)進行驗證，以便對樣本量進行重新估計。富集設(shè)計：富集設(shè)計能夠減少研究人群的異質(zhì)性，從而提高研究的效率。該設(shè)計通常根據(jù)研究對象與疾病或者預(yù)后相關(guān)的某些特征把目標(biāo)人群分為亞組。,試驗進行中的基本考慮,試驗數(shù)據(jù)和受試者入組的監(jiān)查試驗方案的修改期中分析獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會,試驗數(shù)據(jù)和受試者入組的監(jiān)查,按照GCP要求，臨床試驗

10、的申辦者應(yīng)在臨床試驗過程中委派監(jiān)查員，對整個臨床試驗的質(zhì)量進行監(jiān)查。這類監(jiān)查既不需要比較處理效應(yīng)的信息，也不要對試驗分組揭盲，所以對Ⅰ類錯誤沒有影響，是試驗申辦者應(yīng)盡的職責(zé)，它可由試驗申辦者或由試驗申辦者委托的合同研究組織（CRO）來完成。,試驗方案的修改,確定的試驗方案經(jīng)倫理委員會批準后，在試驗進行過程中一般不得更改。對試驗方案的任何修改都應(yīng)在修訂方案中寫明，且修訂方案一般需重新得到倫理委員會的批準。,期中分析,期中分析是指正式完成

11、臨床試驗前，按事先制訂的分析計劃，比較處理組間的有效性和/或安全性所作的分析。其分析目的是為后續(xù)試驗是否能繼續(xù)執(zhí)行提供決策依據(jù)。期中分析包含了已揭盲的數(shù)據(jù)及結(jié)果，因此進行期中分析的人員應(yīng)該是不直接參加臨床試驗的人員，比如可由IDMC執(zhí)行，即使是開放的試驗也應(yīng)如此。,獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會,是由具備相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗的一組專業(yè)人員組成的獨立委員會，通過定期評估一項或多項正在進行的臨床試驗的累積數(shù)據(jù)，評價試驗藥物的安全性和有效性。保證受試者安

12、全和權(quán)益并確保試驗的完整可靠性是IDMC的基本職責(zé)。多學(xué)科性、獨立性、保密性,試驗的數(shù)據(jù)管理,數(shù)據(jù)管理的目的是確保數(shù)據(jù)的可靠、完整和準確。臨床試驗中的數(shù)據(jù)管理相關(guān)方包括申辦者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和CRO等，各相關(guān)方應(yīng)各司其職、各盡其責(zé)。包括數(shù)據(jù)接收、錄入、清理、編碼、一致性核查、數(shù)據(jù)鎖定和轉(zhuǎn)換。數(shù)據(jù)的收集和傳送，從研究者到申辦者可通過多種媒體，包括紙質(zhì)的病例報告表、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)以及用于臨床試驗數(shù)據(jù)管理的計算機系統(tǒng)等。,統(tǒng)

13、計分析和報告,統(tǒng)計分析計劃統(tǒng)計分析集缺失值及離群值數(shù)據(jù)變換統(tǒng)計分析方法（描述性統(tǒng)計分析、參數(shù)估計、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗、基線與協(xié)變量分析、中心效應(yīng)、亞組分析、多重性問題）安全性與耐受性分析統(tǒng)計分析報告,統(tǒng)計分析計劃,統(tǒng)計分析計劃（Statistical Analysis Plan，簡稱SAP）是比試驗方案中描述的分析要點更加技術(shù)性和有更多實際操作細節(jié)的一份獨立文件，包括對主要和次要評價指標(biāo)及其他數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析的詳細過程。統(tǒng)

14、計分析計劃由試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，旨在全面而詳細地陳述臨床試驗數(shù)據(jù)的分析方法和表達方式，以及預(yù)期的統(tǒng)計分析結(jié)果的解釋。,統(tǒng)計分析集,用于統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集事先需要明確定義，并在盲態(tài)審核時確認每位受試者所屬的分析集。一般情況下，臨床試驗的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集（FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，簡稱PPS）和安全集（Safety Set，簡稱SS）。,缺失值及離群值,在分析中直接排除有數(shù)據(jù)缺失的受

15、試者可能會（1）破壞隨機性；（2）破壞研究樣本對于目標(biāo)人群的代表性。任何缺失數(shù)據(jù)處理方法本身都可能帶來潛在的偏倚。所以缺失數(shù)據(jù)的處理方法應(yīng)遵循保守的原則。離群值問題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識判斷。,數(shù)據(jù)變換,分析之前對關(guān)鍵變量是否要進行變換，最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗設(shè)計時即做出決定。擬采用的變換（如對數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗方案中說明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計分析

16、方法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是公認常用的。,統(tǒng)計分析方法,描述性統(tǒng)計分析參數(shù)估計、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗基線與協(xié)變量分析中心效應(yīng)亞組分析多重性問題,安全性與耐受性分析,安全性主要關(guān)注于藥物對受試者的風(fēng)險，在臨床試驗中，通常通過實驗室檢查結(jié)果（包括生化學(xué)和血液學(xué)指標(biāo)）、生命體征、臨床不良事件（疾病、體征、癥狀）及其他特殊的安全性檢驗（如心電圖、眼科檢查）等手段來評價。耐受性指受試者對于明顯的不良反應(yīng)的耐受程度。大多數(shù)試驗

17、中，對安全性與耐受性的分析，常采用描述性統(tǒng)計分析方法，必要時輔以置信區(qū)間進行說明。,統(tǒng)計分析報告,統(tǒng)計分析報告是臨床試驗統(tǒng)計師根據(jù)事先擬定的統(tǒng)計分析計劃書，應(yīng)用統(tǒng)計分析軟件編寫分析程序輸出的統(tǒng)計分析表格和統(tǒng)計分析圖形加以整理的重要文檔，也是提供給臨床主要研究者作為撰寫臨床試驗總結(jié)報告的重要素材，并和統(tǒng)計分析計劃一起作為藥物注冊上市的申請材料之一提交給監(jiān)管部門用于對臨床試驗結(jié)果的評價。,名詞解釋,安全集（Safety Set，SS）：安全

18、性與耐受性評價時，用于匯總的受試者集稱為安全集。處理效應(yīng)（Treatment Effect）：是指歸因于臨床試驗中處理的效果。在大多數(shù)臨床試驗中感興趣的處理效應(yīng)是兩個或多個處理間的比較（或?qū)Ρ龋７橇有栽囼灒∟on-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的為顯示試驗藥物的效應(yīng)在臨床上不劣于對照藥的試驗。,名詞解釋,符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：又稱有效病例、療效樣本、可評價病例樣本。交互

19、作用（Interaction）：是指處理間的對比（如研究產(chǎn)品與對照之間的差異）依賴于另一因素（如中心）的情況。薈萃分析（Meta-Analysis）：是指對同一個問題的兩個或多個試驗的量化證據(jù)進行的規(guī)范評價。,名詞解釋,全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）：是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。全局評價指標(biāo)（Global Assessment Variable）：為單一變量，是將客觀指標(biāo)和研究者對病人的

20、病情及其改變總的印象綜合起來所設(shè)定的指標(biāo)，通常是一個有序分類等級指標(biāo)。,名詞解釋,隨機分配表的釋放（Randomization Code Release）：為進一步完成計劃的統(tǒng)計分析工作而將一直保持盲態(tài)的受試者的隨機分組信息對相關(guān)研究人員進行公開的解盲過程。雙模擬（Double-Dummy）：是指在臨床試驗中當(dāng)兩種處理（如治療）不能做到完全相同時，使試驗處理（或治療）仍能保持盲態(tài)的一種技術(shù)。,名詞解釋,意向性治療原則（Intentio

21、n-To-Treat Principle）：是指基于有治療意向的受試者（即計劃好的治療）而不是實際給予治療的受試者進行評價的處理策略。優(yōu)效性試驗（Superiority Trial）：是指主要目的為顯示試驗藥物的效應(yīng)優(yōu)于對照藥（陽性藥或安慰劑）的試驗。中央隨機化系統(tǒng)（Centralized Randomization System）：是指在多中心臨床試驗中為克服人為或其他未知因素對研究結(jié)果的偏倚影響，由一個獨立的組織或機構(gòu)基于電話語