12.臨床試驗設(shè)計中的統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)

1、2024/3/20,1,臨床試驗設(shè)計中的統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ),流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系劉 沛,2024/3/20,2,,1. 概念2. 臨床試驗分期3. 臨床試驗方案4. 臨床試驗受試對象的選擇5. 受試者權(quán)益與安全性保障6. 臨床試驗中的對照組7. 雙盲臨床試驗8. 多中心臨床試驗9. 數(shù)據(jù)管理10. 統(tǒng)計分析,2024/3/20,3,臨床試驗設(shè)計,以人體為研究對象的生物醫(yī)學(xué)研究必須符合《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道

2、德指南》即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免損害。必須得到藥品監(jiān)督管理部門及所在單位倫理委員會的批準，以及受試對象或其親屬、監(jiān)護人的知情同意。,2024/3/20,4,臨床試驗與臨床治療,臨床治療根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。目的是為了探索某種新的處理方法是否安全、有效,2024/3/20,5,一、概

3、念,新藥在申請上市之前必須進行臨床試驗，以確認新藥的安全性和有效性。GCP:藥品臨床試驗管理規(guī)范(Good Clinical Practice) 1998年國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)成立，先后頒布了既與國際接軌，又符合我國國情的《新藥審批辦法》、《藥品臨床試驗管理規(guī)范》、《藥品臨床試驗的若干規(guī)定》等一系列法規(guī)，以指導(dǎo)臨床試驗安全有效的進行。

4、 GO36,2024/3/20,6,二、 新藥臨床試驗的分期,Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝過程，為制定給藥方案提供依據(jù)?！?0人。Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量?！?00人。Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。進一步評價有效性，安全性?！?00人。Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)

5、測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)?！?000人。,GO36,2024/3/20,7,三、 臨床試驗方案,臨床試驗設(shè)計的三個核心文件1.試驗方案：指導(dǎo)整個臨床試驗的研究計劃書（protocol)2.病例報告表: 受試者在試驗過程中的觀察記錄表（CRF)3.統(tǒng)計分析計劃: 根據(jù)Protocol and CRF由生物統(tǒng)計學(xué)家擬定，SAP是結(jié)果分析的依據(jù)。每一個研究者在試驗中必須嚴格遵循試驗方案，對每一位受試者按方案中規(guī)定的步驟

6、進行診斷、篩選、處理和治療，不得任意更改,GO36,2024/3/20,8,四、臨床試驗受試對象的選擇,除按統(tǒng)一診斷標(biāo)準選取試驗對象外，還要嚴格規(guī)定納入標(biāo)準與排除標(biāo)準。目的：①確保研究對象的同質(zhì)性 ②從倫理上充分考慮受試對象的安全，I期臨床試驗受試者一般是正常人，II，III，IV期臨床試驗的受試者均必須為病人。,2024/3/20,9,,神經(jīng)生長因子(NFG)治療中毒性周圍神經(jīng)病適應(yīng)癥：正已烷中毒性周

7、圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。入組標(biāo)準： ①年齡16～60歲，性別不限； ②有密切接觸正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③ 有明確的周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)。④電生理改變。⑤ 患者在知情同意書上簽字。排除標(biāo)準： ①其他原因所致的周圍神經(jīng)??； ②亞臨床神經(jīng)??；③ 心、肝、腎等重要臟器有明顯損害者；④ 正參加其他臨床研究的病例；⑤ 妊娠期及哺乳期婦女。嚴格掌握入組標(biāo)準和排除標(biāo)準是確保受試對象具有同質(zhì)性的關(guān)鍵。,GO36,2024/3/

8、20,10,五、 受試者權(quán)益與安全性保障,1.倫理委員會 ：①試驗方案需經(jīng)倫理委員會批準后方能實施。②試驗方案的任何修改均應(yīng)得到倫理委員會的同意。③受試者發(fā)生任何嚴重不良事件均應(yīng)及時向倫理委員會報告 2.知情同意 ：①受試者參加試驗應(yīng)是自愿的，且有權(quán)在任何時候退出試驗而不受到歧視和報復(fù)；②受試者有權(quán)隨時了解其有關(guān)的信息資料；③如果發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時，受試者可獲得及時治療和適當(dāng)?shù)谋ｋU補償。3.申辦者 ：為受試者提供保險，對臨床試驗

9、中發(fā)生的與試驗相關(guān)的損害或死亡承擔(dān)經(jīng)濟補償及法律責(zé)任。,GO36,2024/3/20,11,六、 臨床試驗中的對照組,原則: 對等、同步、專設(shè)分類： 5種1. 安慰劑對照(placebo control)安慰劑：與研究用藥相似的虛擬藥物目的：①對受試者起安慰作用，控制心理偏倚 ②減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng) ③消除疾病自然進展的影響注意：① 倫理：尚無有效藥治療，

10、已有有效藥物， ②治療：不會延誤治療，延誤治療 ③病例脫落：病情未改善，中途退出試驗。,2024/3/20,12,,2. 空白對照(no-treatment control)未加任何對照藥物的對照組。與安慰劑對照的區(qū)別：空白對照并未給予任何藥物，所以它是不盲的，從而可能影響到試驗結(jié)果的正確評價。適用情況：(a)安慰劑盲法試驗無法執(zhí)行：放射治療，外 科手術(shù)。(b

11、)安慰劑對照沒有意義：不良反應(yīng)非常特殊， 無法使研究者或受試者處于盲態(tài)。,2024/3/20,13,,3. 陽性藥物對照(active control)采用已知的有效藥物作為試驗藥物的對照陽性藥：療效肯定、醫(yī)務(wù)界公認、藥典中收載 選擇最為有效、安全的藥物注意：① 比較必須在相同條件下進行，②劑量和給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，③陽性藥物對照試驗應(yīng)該是隨機雙盲雙模擬的④統(tǒng)

12、計分析用等效性假設(shè)檢驗或非劣效性假設(shè)檢驗,2024/3/20,14,,4. 劑量—反應(yīng)對照(dose-response control)將試驗藥設(shè)計成幾個劑量組，各劑量組互為對照安慰劑對照可作為零劑量組。用途：①觀察采用的劑量是否合適 ②研究劑量與療效、不良反應(yīng)的關(guān)系，特點：劑量—反應(yīng)關(guān)系一般呈長尾S形曲線， 選用劑量時應(yīng)從曲線拐點向兩側(cè)展開,2024/3/20,15,,5.

13、外部對照(external control)將研究者本人或他人過去的研究結(jié)果與試驗藥物進行對照比較。用途：所研究的疾病為罕見病或危重病且目前還沒 有滿意的治療方法。AIDS、狂犬病特點：① 可比性很差 ②不符合對等，同步，專設(shè)的原則 ③無法設(shè)盲所以其應(yīng)用十分有限，非必要時不要使用。,2024/3/20,16,對照組的組合應(yīng)用,1 多個對照組：為排除

14、不同混雜因素的干擾，可設(shè)立 一個以上的對照組2 三方試驗：在一個陽性藥物的臨床試驗中，增加一 個安慰劑對照組，形成三方試驗(three arm study)。3 加載研究：在標(biāo)準治療藥物的基礎(chǔ)上，試驗組給予（加載）試驗藥物，對照組給予安慰劑，稱為加載研 究(add-on study)。用途：一種標(biāo)準療法還不是完全有效，但已證實受試 者不能脫離這種標(biāo)準療法時，使用加載研究。特點：表達

15、的療效和安全性是一種聯(lián)合療法的結(jié)果， 但當(dāng)試驗藥物與標(biāo)準療法具有完全不同的藥理機 制時，加載研究是非常有效的。,2024/3/20,17,,新藥GABACETIN治療癲癇的臨床試驗對照藥物為安慰劑。由于受試者患有一種難治性的癲癇，要選擇從未治療過的受試者幾乎不可能，因大部分患者以前曾用過苯妥因鈉，這已使癲癇發(fā)作次數(shù)大為減少，但尚未完全控制。所以在GABACETIN藥物臨床研究中，苯妥因鈉就成為不可缺少的基礎(chǔ)藥物

16、，試驗組加用GABACETIN，對照組加用安慰劑，形成加載研究。,GO36,2024/3/20,18,七、雙盲臨床試驗,1.概念2. 雙盲雙模擬(double dummy)技術(shù)3. 揭盲規(guī)定4 應(yīng)急信件與緊急揭盲,2024/3/20,19,1.概念,①觀察者方：研究者、參與試驗效應(yīng)評價的研究人員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計分析人員②被觀察者方：受試對象及其親屬或監(jiān)護人③雙盲：使觀察者方和被觀察者方在整個試驗過程中不知道受試者接受的是

17、何種處理④單盲：被觀察者方處于盲態(tài)。⑤意義：避免觀察者和被觀察者的主觀因素對試驗結(jié)果的干擾⑥用途：對受主觀因素影響較大的指標(biāo)，必須使用雙盲試驗。 對客觀指標(biāo)，應(yīng)盡量使用雙盲試驗。,2024/3/20,20,,⑦盲態(tài)應(yīng)自始至終地貫串于整個試驗：產(chǎn)生隨機數(shù) 編制盲底 藥物隨機分配 病人入組用藥

18、 記錄試驗結(jié)果 療效評價 監(jiān)查員進行檢查 數(shù)據(jù)管理 統(tǒng)計分析 全過程都必須保持盲態(tài)。在統(tǒng)計分析結(jié)束后才能揭盲。在這以前任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲,⑧ 非盲(open label)試驗：為減少偏倚，研究 者和參與試驗效應(yīng)評價的研究

19、人員最好不是 同一個人。,,,,,,,,,GO,2024/3/20,21,2. 雙盲雙模擬(double dummy)技術(shù),在雙盲臨床試驗中，無論是安慰劑對照，還是陽性藥物對照，都要求與試驗藥物在劑型、外觀、溶解度、氣味等方面一致。若難以實現(xiàn)，可采用雙模擬技術(shù)，即為試驗藥與陽性對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在外觀與給藥方法上的一致。,2024/3/20,22,設(shè)某試驗藥物和某陽性對照藥物的外觀不同、用量不同試驗

20、藥為2片/次, bid , 陽性對照藥為 3片/次, tid,,,,試驗藥 試驗藥的安慰劑 陽性對照藥 陽性對照藥的安慰劑,兩種藥物及各自的安慰劑,試驗組：試驗藥＋陽性對照藥的安慰劑 對照組：陽性對照藥＋試驗藥的安慰劑,雙盲雙模擬試驗,GO,2024/3/20,23,3. 揭盲規(guī)定,試驗組與對照組例數(shù)相等: 采用兩次揭盲法試驗組和對照組例數(shù)不相等: 只有

21、第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部輸入計算機，并經(jīng)過監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計學(xué)家審核檢查。通過盲態(tài)審核(blind review)，數(shù)據(jù)文件將被鎖定(lock)。進行第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別的文件(A組或B組)而并不標(biāo)明A、B兩組哪一個為試驗組。第二次揭盲：統(tǒng)計分析結(jié)束，寫出臨床試驗的總結(jié)報告或分報告之后，進行第二次揭盲，即A、B兩組中哪一個組別為試驗藥。,GO,2024/3/20,24,4 應(yīng)急信件與緊急揭盲

22、,① 雙盲試驗應(yīng)為每一個編盲號設(shè)置一個應(yīng)急信件(emergency letter)，②內(nèi)容：該編號的受試者所分入的組別。③ 應(yīng)急信件是密封的，隨相應(yīng)編號的試驗藥物發(fā)往各臨床試驗中心，④只有在發(fā)生緊急情況，必須知道該病人接受的是何種藥物時，才能拆閱。⑤一旦被拆閱，該編號病例就作為脫落(drop out)處理，不計入療效分析，但有不良反應(yīng)時仍需計入安全性分析。⑥應(yīng)急信件的拆閱率超過20％時，表示雙盲試驗失敗。,GO,2024/3/

23、20,25,八、 多中心臨床試驗,多中心臨床試驗是指由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和不同醫(yī)療單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責(zé)，或設(shè)立一個專家組。新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。,2024/3/20,26,多中心臨床試驗由多位研究者合作，并在多個醫(yī)療單位完成，提高了試驗設(shè)計、試驗執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。 試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。 可以在較短的時間內(nèi)

24、招募到足夠的病例。每個中心試驗組的病例數(shù)不得少于20例。,多中心臨床試驗優(yōu)點,2024/3/20,27,多中心臨床試驗質(zhì)量控制,試驗前必須共同擬定一個試驗方案。在試驗過程中保證各中心嚴格遵循該方案是多中心臨床試驗成功的關(guān)鍵。對各分中心的測量儀器進行校驗，人員進行培訓(xùn)。3. 制定統(tǒng)一的病例報告表，統(tǒng)一各觀察指標(biāo)的測量方法。4. 進行一致性檢驗(consistency test)，幾位評分者對同一病例的獨立檢查結(jié)果的檢驗和一個評估者對

25、同一病例多次檢查的檢驗。GO,2024/3/20,28,九、 數(shù)據(jù)管理,目的：確保數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入CRF 確保數(shù)據(jù)準確無誤地輸入計算機數(shù)據(jù)庫。在數(shù)據(jù)傳輸?shù)拿恳粋€環(huán)節(jié)均須有專人負責(zé)并簽字，臨床觀察人員確保觀察數(shù)據(jù)填寫的正確；監(jiān)查員核實數(shù)據(jù)的真實性；數(shù)據(jù)管理員保證將CRF表數(shù)據(jù)完整真實地錄入計算機（雙份獨立輸入）；生物統(tǒng)計學(xué)家對數(shù)據(jù)的邏輯性進行檢查；藥品監(jiān)督管理部門工作人員對數(shù)據(jù)進行抽查。,GO,20

26、24/3/20,29,十、 統(tǒng)計分析,統(tǒng)計分析計劃包括數(shù)據(jù)集的選擇，缺失數(shù)據(jù)的處理，統(tǒng)計方法和統(tǒng)計模型的選擇，模型中協(xié)變量的確定，以及表達統(tǒng)計分析結(jié)果的空白的統(tǒng)計表格或圖形。 統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集① 全分析集。盡可能接近按意向性分析原則確定的數(shù)據(jù)集， 意向性分析(intention-to-treat，簡稱ITT)：對主要指標(biāo)的分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機化分組的受試者。全分析集由所有隨機化的受試者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。在選擇

27、全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要變量缺失值的估計，可將最近一個時點所觀察到的結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)到當(dāng)前(last observation carry forward, 簡記LOCF) 。,2024/3/20,30,,2. 統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集② 符合方案集(per protocol，簡記PP)?！胺戏桨讣币喾Q為“合格病例”或“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性(如至少接受三分之二療程的治療，用藥量為規(guī)定的80%~1