新藥臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則

1、新藥臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則,蘇炳華 教授上海第二醫(yī)科大學生物統(tǒng)計學教研室,鄭筱萸主編《化學藥品和治療用生物制品研究指導原則》 （試行）北京.中國醫(yī)藥科技出版社2002.5 第一版. P85-P97.,按照國家藥品監(jiān)督管理局的要求，本指導原則應引進先進的思想和現(xiàn)代方法，與國際接軌，又需結合我國實際，具有連續(xù)性、前瞻性和可操作性。,依據(jù)的文件： （1）《中華人民共和國藥品管理法》 （2）《新藥審批辦法》

2、（3）《藥品臨床試驗管理規(guī)范》 （4） ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 （5） FDA. Guideline for Format and content of Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988.7 （6） FDA-Docke

3、t No.97D-0188. International Conference on Harmonisation;Draft Guidelines on General Considerations for Clinical Trials;Availbility.1997.5,生物統(tǒng)計學在臨床試驗中有著重要的作用。新藥臨床試驗必須遵守《中華人民共和國藥品管理法》、《新藥審批辦法》、《藥品臨床試驗

4、管理規(guī)范》以及其它相關規(guī)定。,一、前言,,1．適用范圍 本指導原則適用于新藥Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，Ⅰ期與Ⅳ期臨床試驗可以參照執(zhí)行。,一、前言,,2．生物統(tǒng)計學專業(yè)人員的職責 新藥臨床試驗中所有的統(tǒng)計學工作，需由有資格的生物統(tǒng)計學專業(yè)人員負責。他們與臨床試驗的研究者合作，確保本原則得以貫徹執(zhí)行。,一、前言,,具體職責試驗方案 (protocol)的制定和修訂病例報告表(case report form, CR

5、F)的設計數(shù)據(jù)管理(data management)等負責制定統(tǒng)計分析計劃(statistical analysis plan),一、前言,完成臨床試驗資料的統(tǒng)計分析提供試驗結果的統(tǒng)計學分析報告和解釋協(xié)助主要研究者(principal investigator)完成臨床試驗的總結報告(clinical study report)。,一、前言,3．統(tǒng)計學方法與統(tǒng)計軟件 新藥臨床試驗所用的統(tǒng)計學方法必須是國內外認可的

6、統(tǒng)計方法。 統(tǒng)計軟件須是國內外通用的統(tǒng)計分析軟件。,一、前言,1．觀察指標觀察指標是指能反映新藥療效(effectiveness)或安全性(safety)的觀察項目。數(shù)值變量分類變量,二、整個臨床試驗需考慮的問題,(1)主要變量和次要變量主要變量(primary variable)又稱目標變量(target variable)或主要終點（primary endpoint）。次要變量(secondary var

7、iable)。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,(2)復合變量 如果從與試驗主要目的有關的多個指標中難以確定單一的主要變量時，可按預先確定的計算方法，將多個指標組合起來構成一個復合變量(composite variable)。臨床上常采用的量表(rating scale)就是一種復合變量。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,(3)全局評價變量 將客觀指標和研究者對病人的病情及其改變總的印象綜合起來所設定的指標稱

8、為全局評價變量(global assessment variable)，它通常是有序分類指標(scale of ordered categorical ratings)。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,2．偏倚的控制 偏倚(bias)又稱偏性，是指在設計臨床試驗方案、執(zhí)行臨床試驗、分析評價臨床試驗結果時，有關影響因素的系統(tǒng)傾向，致使療效或安全性評價偏離真值。 隨機化(randomization)和盲法(b

9、linding)是控制偏倚的重要措施。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,(1)隨機化 隨機化(randomization) 。包括分組隨機和試驗順序隨機，與盲法合用，有助于避免在受試者的選擇和分組時因處理分配可預測性而導致的可能偏倚。臨床試驗中可采用分層 (stratified)、分段(block)隨機化方法。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,,二、整個臨床試驗需考慮的問題,(2)盲法 盲法(blind m

10、ethod)是為了控制在臨床試驗的過程中以及對結果進行解釋時產(chǎn)生有意或無意的偏倚。臨床試驗根據(jù)設盲的程度分為雙盲(double-blind)、單盲(single-blind)和非盲(open-label)。,雙盲臨床試驗時必須注意以下幾個問題。安慰劑(placebo)。應與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。雙模擬(double dummy)技術。即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用

11、藥的外觀與給藥方法上的一致。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,膠囊技術。將試驗藥與對照藥裝入外形相同的膠囊中以達到雙盲目的的技術。因改變劑型可能會改變藥代動力學或藥效學的特性，因此，需有相應的技術資料支持。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,藥品編盲與盲底保存。由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機數(shù)對試驗用藥進行分配編碼的過程稱為藥品編盲。隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底 。盲底應一式二份密封，交主要研究單位的

12、國家藥品臨床研究基地和申辦者保存。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,e) 應急信件與緊急揭盲 應急信件(emergency envelope)，內容為該編號的受試者所分入的組別及用藥情況。 在發(fā)生緊急情況，由研究人員按試驗方案規(guī)定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號病例將中止試驗，研究者應將中止原因記錄在病例報告表中。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,二、整個臨床試驗需考慮的問題,f） 揭盲規(guī)定 試驗方案中，

13、當試驗組(treatment group)與對照組(control group)的例數(shù)相等時，一般采用兩次揭盲(unblinding)法。兩次揭盲都由保存盲底的有關人員執(zhí)行。,1．試驗設計的類型平行組設計 (parallel group design)交叉設計(crossover design)析因設計 (factorial design),三、試驗設計中所考慮的問題,平行組設計（Parallel group design）

14、 為試驗藥設置一個或多個對照藥，試驗藥也可按若干種劑量設組。受試者隨機地分入各個組別，他們在試驗前處于相同的條件，在試驗中除了試驗藥物不同外，其余條件相同。交叉設計（Crossover design） 按事先設計好的試驗次序（Sequence）,在各個時期（Period）對受試者逐一實施各種處理，以比較各個處理的差異。最簡單的為2×2交叉設計。,2．多中心試驗(multicenter trial)。由一個或

15、幾個單位的主要研究者總負責，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。,三、試驗設計中所考慮的問題,多中心臨床試驗應注意的問題當主要變量可能受主觀影響時，必要時需進行一致性檢驗(consistency test)。當各中心實驗室的檢驗結果有較大差異或參考值范圍不同時，應采取相應的措施，如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗、進行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓和一致性測定等。,三、試驗設計中所考慮的問題,在多中心臨床試驗中，對主要變量的分析

16、需考慮中心效應，可用CMH方法或混合效應模型(mixed effect model)等。由于多中心臨床試驗中樣本含量的估計是在假設各中心間處理效應相同的前提下進行，因此，在各中心間處理存在差異時，主效應的檢驗效能會降低。,三、試驗設計中所考慮的問題,在雙盲多中心臨床試驗中，盲底是一次產(chǎn)生的。當中心數(shù)不多時，應按中心分層隨機；當中心數(shù)很多且每個中心的病例數(shù)不多時，可不按中心隨機。,三、試驗設計中所考慮的問題,3. 比較的類型優(yōu)效性(su

17、periority)檢驗等效性(equivalence)檢驗非劣效性(non-inferiority)檢驗,三、試驗設計中所考慮的問題,分為優(yōu)效性（Superiority）檢驗等效性（Equivalence）檢驗非劣效性（Non-inferiority）檢驗（1）優(yōu)效性檢驗的目的是顯示試驗藥優(yōu)于對照藥，包括優(yōu)于安慰劑，優(yōu)于陽性對照藥，劑量間的優(yōu)于比較。 H0： 或 Hα：

18、 雙側檢驗,（2）等效性檢驗的目的是確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。（3）非劣效性檢驗的目的是顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥 在等效和非劣效檢驗中陽性對照藥，需是正廣泛使用的，對相應適應癥的療效和用量已被證實，使用它可以有把握地期望在陽性對照試驗中表現(xiàn)出相似的效果，陽性對照藥原有的用法和用量不得任意改動。,等效性和非劣效性檢驗時，需預先

19、確定一個等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應當小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認可，而不依賴于生物統(tǒng)計學家。,--試驗藥均值 --陽性對照均值 為與陽性對照差值的下限和上限 H0 ： 或 H0：Hα：一般取α=0.05,β<

20、0.20,4．成組序貫設計(group sequential design)。 成組序貫設計的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。由于多次重復進行假設檢驗會使I型誤差增加，故需對每次檢驗的名義水準進行調整，以控制總的I誤差不超過預先設定的水準(比如α=0.05)。試驗設計中需寫明α消耗函數(shù)(alpha spending function)的計算方法。,三、試驗設計中所考慮的問題,成組序貫設計常用于下列兩種情況：試驗藥與對照藥的

21、療效相差較大，但病例稀少且臨床觀察時間較長。懷疑試驗藥有較高的不良反應發(fā)生率，采用成組序貫設計可以較早終止試驗。,三、試驗設計中所考慮的問題,5. 樣本含量(sample size) 。樣本含量的確定與以下因素有關：設計的類型主要變量的性質(數(shù)值變量或分類變量)臨床上認為有意義的差值檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤等。,三、試驗設計中所考慮的問題,選擇1：根據(jù)SDA新藥審評辦法的規(guī)定Ⅱ期臨床試驗，試驗組與對照組各至少為10

22、0例，故定為目標病例數(shù)為200例（根據(jù)試驗與對照各半），考慮到脫落因素，入組病例數(shù)為240例。,0.90630,0.09370,0.05,80,160,0.88608,0.11392,0.05,75,150,0.86201,0.13799,0.05,70,140,0.83464,0.16536,0.05,65,130,0.80134,0.19866,0.05,60,120,1-β,β,α,對照組n2,試驗組n1,,,,,,,,,,,,,

23、,,選擇2：根據(jù)統(tǒng)計學原理確定 根據(jù)已有資料得知試驗組有效率為71.6%,對照組為49.1%,取α=0.05,β<0.20,試驗組與對照組按2:1設計，H0:P1=P2,最后選擇n1=160,n2=80,可使得α=0.05,β=0.0937<0.1。再考慮脫落因素，按20%計，取n1=200,n2=100。,優(yōu)效性檢驗,試驗組有效率為P1=0.60,安慰劑組有效率為P2=0.35，取雙側檢驗。樣本大小估計如下：,等

24、效性檢驗,參照藥有效率為0.7，試驗藥有效率為0.7，D0=0.07（大約為p的10％）雙側檢驗 α=0.05β=0.20 N1=N2=734β=0.10 N1=N2=927,非劣效性檢驗,參照藥有效率為0.6，試驗藥有效率為0.55單側檢驗 α=0.05,6. 病例報告表 (case report form)。 病例的原始記錄應準確而清晰地逐項記入，效應指標按試驗設

25、計的定義填入，對效應的判斷應規(guī)定統(tǒng)一的認識、理解和標準，有關人員應經(jīng)過事先培訓。 監(jiān)查員的任務之一是對病例報告表進行核查，一旦發(fā)現(xiàn)問題及時糾正錯誤。,三、試驗設計中所考慮的問題,1. 試驗的稽查/視查(Audit or inspection)。包括：試驗是否按試驗方案執(zhí)行是否達到預期收集的病例數(shù)數(shù)據(jù)是否準確可靠受試者完成試驗情況等,四．試驗進行中需考慮的問題,2. 期中分析(interim analysis)。是

26、指正式完成臨床試驗前，按事先制訂的分析計劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析，以檢驗原試驗方案中的假設是否合適，樣本含量的估計是否正確等。 期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函數(shù)等應當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。,四．試驗進行中需考慮的問題,3. 試驗方案的修改。試驗方案一般情況下不宜更改。但在以下兩種情況可以考慮修改： 在試驗進行過程中，如發(fā)現(xiàn)按原納入標準難以選到合格的病例時，需分析原因并采取相應措施，在

27、不破盲的條件下修改原入選/排除標準。,四．試驗進行中需考慮的問題,當原設計的樣本含量是在不確切信息的假設條件下估計的，而期中分析結果表明指標的估計與期望值不符時，應修改假設條件，重新計算樣本含量。 修訂方案須重新得到倫理委員會的批準。,四．試驗進行中需考慮的問題,數(shù)據(jù)管理應認真執(zhí)行以下步驟，以保證試驗數(shù)據(jù)的正確。 1.研究者應根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時地載入病例報告表。,五、數(shù)據(jù)管理,2

28、．監(jiān)查員須監(jiān)查試驗的進行是否遵循試驗方案（如檢查有無不符合入選/排除標準的病例等），確認所有病例報告表填寫正確完整，與原始資料一致，如有錯誤和遺漏，及時要求研究者改正。修改時需保持原有記錄清晰可見，改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期。,五、數(shù)據(jù)管理,3．經(jīng)過監(jiān)查員檢查后的病例報告表，需及時送交臨床試驗的數(shù)據(jù)管理員。對于完成的病例報告表在研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員之間的傳送應有專門的記錄，收到時應有相應的簽名，記錄需妥善保存。,五、數(shù)據(jù)管理,

29、五、數(shù)據(jù)管理,,4．數(shù)據(jù)管理員還需再次檢查病例報告表，當發(fā)現(xiàn)任何問題時，及時通知監(jiān)查員，要求研究者作出回答。他們之間的各種疑問及解答的交換應當應用疑問表（query list, query form)，疑問表應保存?zhèn)洳椤?5．數(shù)據(jù)管理員應根據(jù)病例報告表和統(tǒng)計分析計劃書要求，在第一份病例報告表送到以前建立數(shù)據(jù)庫(database)，并保證其完整、正確和安全。6．對每一份病例報告表應由兩個操作人員獨立地輸入數(shù)據(jù)庫中，再用軟件對兩份輸入結果

30、進行比較，并輸出比較結果。如果有不一致，需查出原因，加以更正。,五、數(shù)據(jù)管理,7．數(shù)據(jù)管理員按病例報告表中各指標數(shù)值的范圍和相互關系擬定的數(shù)據(jù)檢查，如范圍檢查(range check)和邏輯檢查(logic check)等?？删帉懹嬎銠C程序進行檢查，在輸入前控制錯誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯誤的原因加以改正。所有錯誤內容及修改結果應有詳細記錄并妥善保存。,五、數(shù)據(jù)管理,8．如試驗計劃中有規(guī)定，可再次對數(shù)據(jù)庫中的變量(主要是對主要變量)進行全部或抽

31、樣的人工檢查(visual check)并與病例報告表進行核對。,五、數(shù)據(jù)管理,9．盲態(tài)審核(blind review)。是指在最后一份病例報告表輸入數(shù)據(jù)庫后，第一次揭盲之前對數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預分析審核，以便對統(tǒng)計分析計劃作最后的決定。,五、數(shù)據(jù)管理,盲態(tài)審核考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)變量是否需作變量變換(transformation)是否需定義離群值(outlier)是否需在統(tǒng)計模型(statistical model)

32、中加入某些影響因素作為協(xié)變量,五、數(shù)據(jù)管理,使用參數(shù)統(tǒng)計方法(parametric statistics)還是非參數(shù)統(tǒng)計方法(non- parametric statistics)。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應該在揭盲后被修改。,五、數(shù)據(jù)管理,10．在盲態(tài)審核或認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由主要研究者、申辦者、生物統(tǒng)計學專業(yè)人員和保存盲底的有關人員對數(shù)據(jù)庫進行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動。,五、

33、數(shù)據(jù)管理,1. 統(tǒng)計分析計劃書(statistical analysis plan)。應列出統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的選擇、主要變量、次要變量、統(tǒng)計分析方法、療效及安全性評價方法等，按預期的統(tǒng)計分析結果列出統(tǒng)計分析表(statistical tables)備用。,六、統(tǒng)計分析,統(tǒng)計分析計劃書的初稿應形成于試驗方案和病例報告表之后。在臨床試驗進行過程中，可以修改、補充和完善。在盲態(tài)審核時再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認，此后

34、不能再作變動。,六、統(tǒng)計分析,2.統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集（Analysis sets）。需遵循以下兩個原則：使偏倚達到最小控制I類錯誤的增加,六、統(tǒng)計分析,根據(jù)意向性分析（intention-to-treat，簡稱ITT）的基本原則，主要分析應包括所有隨機化的受試者。全分析集（Full Analysis Set） 指盡可能接近符合ITT原則的理想的受試者人群。它應包括幾乎所有的隨機化后的受試者。只有在導入期中被排除而未入組或者入組后沒有任

35、何的隨訪數(shù)據(jù)才能從FAS人群中排除。,六、統(tǒng)計分析,受試者的“符合方案集” (per protocol，簡記PP)，亦稱為“有效病例”或“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性。 將受試者排除在符合方案集之外的理由應在盲態(tài)審核時闡明，并在揭盲之前用文件寫明。,六、統(tǒng)計分析,當以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結論一致時，可以加強試驗結果的可信性。 對安全性評價的數(shù)據(jù)集（safety set）選擇應

36、在方案中明確定義，通常安全性數(shù)據(jù)集應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。,六、統(tǒng)計分析,目標人群安全性評估人群(Safetey population) 包括至少服過一次藥物，且接受過一次治療后安全性評估的受試者全分析人群(Full-Analysis-Set) (FAS) 包括至少服過一次藥物，且至少接受過一 次治療后有效性評估的人群,符合方案人群(Per protocol) (PP) 包括符合下面三個條件者

37、 1. 有效的基線值 2. 符合方案,不違背方案中的規(guī)定的入選排除 標準,完成全部評估 3. 依從性良好(80%～120%之間) 不包括嚴重違反方案的受試者 1.違反入選排除標準 2.合并使用禁用藥物 3.無主要變量的基礎數(shù)據(jù),3．缺失值及離群值(missing value)。病例報告表中原則上不應有缺失值，尤其是重要指標（如主要的療效

38、和安全性指標）與基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗中觀察的陰性結果、測得的結果為零和未能測出者，均應有相應的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。,六、統(tǒng)計分析,LOCF估計（Last observation carry forward） 指對于重要指標的缺失值使用最接近的觀察數(shù)據(jù)估計之。,離群值問題的處理，應當從醫(yī)學和統(tǒng)計學專業(yè)兩方面去判斷，尤其應當從醫(yī)學專業(yè)知識判斷。離群值的處理應在盲態(tài)檢查

39、時進行，如果試驗方案未預先指定處理方法，則應在實際資料分析時，進行包括離群值與去掉離群值后的兩種結果比較，研究它們對結果是否不一致以及不一致的直接原因。,六、統(tǒng)計分析,4．變量轉換 試驗設計時，應根據(jù)以往類似的資料，對所研究的主要的、關鍵性的變量作出是否要進行變量轉換(transformation)的規(guī)定。變量轉換的目的是確保資料滿足統(tǒng)計分析方法的假設條件。,六、統(tǒng)計分析,5．統(tǒng)計分析方法描述性統(tǒng)計分析(descriptive

40、 statistical analysis)假設檢驗(hypothesis test)和參數(shù)估計(parameter estimation)統(tǒng)計分析應考慮協(xié)變量的影響考慮脫落病例的影響。,六、統(tǒng)計分析,６.安全性評價 (safety evaluation)。常用統(tǒng)計指標為不良事件發(fā)生率和不良反應發(fā)生率。對于試驗時間較長、有較大的退出治療比例或死亡比例時，需用生存分析(survival analysis)計算累計不良事件發(fā)生率。,六

41、、統(tǒng)計分析,統(tǒng)計分析報告的內容包括以下幾部分：對整個臨床試驗中資料的收集和整理過程的描述入選病例是否符合入選/排除標準各試驗中心是否完成試驗方案規(guī)定的觀察病例數(shù)病例報告表的填寫是否完整試驗過程中有無增加新的觀察指標,七． 統(tǒng)計分析報告,,對脫落病例的處理方法和處理理由如果是盲法試驗應對盲態(tài)審核作出交待在資料整理過程中有無對指標進行變量轉換如何定義離群值等內容。,七． 統(tǒng)計分析報告,,統(tǒng)計分析方法的選擇及其理由各組病例入

42、選時的基本特征描述及統(tǒng)計檢驗各組病例的主要變量、次要變量和全局評價變量的統(tǒng)計描述、參數(shù)估計及統(tǒng)計檢驗,七． 統(tǒng)計分析報告,各組病例安全性評價，主要以統(tǒng)計描述為主,包括不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述實驗室檢驗結果在試驗前后的變化情況發(fā)生異常改變及其與試驗用藥品的關系。,七． 統(tǒng)計分析報告,以上結果應盡可能采用統(tǒng)計表、統(tǒng)計圖表示，統(tǒng)計檢驗結果應包括有統(tǒng)計意義的檢驗水準(significant level)、統(tǒng)計量(statist