臨床專業(yè)流行病學(xué)課件2病因與因果推斷

1、病因與因果推斷,Causes and Causal Inference,第九章,第一節(jié) 病因的概念第二節(jié) 病因研究的方法與步驟第三節(jié) 因果推斷,目錄,病因定義,病因分類,病因模型,病因的作用方式,第一節(jié) 病因的概念,鬼神、上帝、天意,,金,木,水,火,土,氣,,人,活的傳染物,,,迷信階段,樸素唯物主義,生物學(xué)病因,病原微生物,,單一病因說,,多病因說,單一病因,多病因,病因概念的認識歷程,德國19世紀著名細菌學(xué)家發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結(jié)核

2、菌1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎,Robert Koch (1852-1885）,Koch法則,每一例病人體內(nèi)都可以通過純培養(yǎng)分離到該病原體；在其他疾病患者中沒有發(fā)現(xiàn)該病原體；該病原體能夠使實驗動物引發(fā)同樣的疾?。槐粚嶒灨腥镜膭游镏幸材芊蛛x到該病原體。,Lilienfeld AM（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué) 流行病學(xué)教授,那些能使人群發(fā)病概率增加的因素就是病因，減少這些因素中的一個或多個就會降低疾病發(fā)生的頻率。,

3、對非傳染性疾病的病因的認識,病因是疾病發(fā)生中起重要作用的事件、條件或特征，沒有這些因素的存在，疾病就不會發(fā)生。,Rothman KJ,充分病因和必要病因,充分病因(sufficient cause)：最低限度導(dǎo)致疾病發(fā)生的一系列條件、因素和事件。必要病因(necessary cause)：某種疾病的發(fā)生必須具有的某種因素，這種因素缺乏，疾病就不可能發(fā)生。但是有該因素的存在，卻并不會一定導(dǎo)致疾病的發(fā)生。,組分病因（component c

4、auses）：將聯(lián)合作用效果中的各個因素稱為組分病因。,圖9-1 必要病因、充分病因和組分病因的關(guān)系,現(xiàn)代流行病學(xué)病因定義,病因（causation of disease）定義：那些能使人群發(fā)病概率增加的因素，就可以認為是疾病的病因，其中某個或多個不存在時，人群疾病發(fā)生頻率就會下降。,在復(fù)雜病因所致疾病或未明確病因時，相關(guān)致病因素常被稱為危險因素。,危險因素（ risk factor）定義：,流行病學(xué)對病因的認識在疾病防控上

5、的重要意義,倫敦寬街霍亂爆發(fā)死亡病例的地區(qū)分布（1854年）,,不必等待把某種疾病的所有危險因素都搞清楚后再進行防控，一旦從流行病學(xué)角度清楚了某種病因作用，即可針對該病因采取措施,病因分類,,,,宿主因素,環(huán)境因素,,,先天因素congenital factors,,后天因素acquired factors,遺傳基因、染色體、性別差異等,免疫狀況、年齡、發(fā)育、營養(yǎng)狀況、心理行為特征等,生物因素biological factors,

6、物理因素physical factors,化學(xué)因素chemical factors,社會因素social factors,三角模型,致病因子、宿主和環(huán)境是疾病發(fā)生的三要素，各占等邊三角形一個角三者處于相對平衡狀態(tài)，人體保持健康；其中某要素發(fā)生變化，三者失去平衡，將導(dǎo)致疾病,圖9-2 流行病學(xué)三角,,宿主,致病因子,環(huán)境,病因模型,輪狀模型,核心是宿主，其中的遺傳物質(zhì)有重要作用；外圍的輪子表示環(huán)境，包括生物、理化和社會環(huán)境強

7、調(diào)環(huán)境與機體的密切關(guān)系以遺傳為主的疾病，遺傳核可大些；與環(huán)境密切的疾病，外圍的環(huán)境則大些,圖9-3 輪狀模型,,,,生 物 環(huán) 境,遺傳核,社 會 環(huán) 境,宿主(人),理 化 環(huán) 境,,,病因鏈和病因網(wǎng)模型,病因鏈(chain of causation)：指一種疾病的發(fā)生常是多種致病因素先后或同時連續(xù)作用的結(jié)果病因網(wǎng)(web of causat

8、ion)：指一種疾病的發(fā)生和流行，可能是兩條以上病因鏈并行作用，并彼此縱橫交錯，交織如網(wǎng),大多數(shù)疾病由多因素所致相應(yīng)的防控措施也應(yīng)該是綜合性的針對病因鏈和病因網(wǎng)中的某些關(guān)鍵和薄弱環(huán)節(jié)采取措施，就可能降低疾病發(fā)生率,多因素病因理論的實際意義,第二節(jié) 病因研究的方法與步驟,病因研究的方法,描述性研究,分析性研究,現(xiàn)況調(diào)查病例報告生態(tài)學(xué)研究,病例對照研究隊列研究,實驗性研究,臨床實驗現(xiàn)場試驗社區(qū)試驗,,,,,,,,建立病因假說,

9、,,,驗證病因假說,,,檢驗病因假說,圖6 流行病學(xué)病因研究方法,建立假說,求同法（method of agreement） 事件（病例,A） 有關(guān)（暴露）因素A,B,C,D -------- x,w,y,zA,E,F,G -------- x,t,u,v 所以，x是A的原因,舉例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（x）,Mill準則（Mill’s canons）,求異法（meth

10、od of difference） 事件（對照,非A） 有關(guān)（暴露）因素B,C -------- (x不出現(xiàn)), w,yD,E -------- (x不出現(xiàn)), z,tF,G -------- (x不出現(xiàn)), u,v 所以，x是A的原因,舉例：非肝癌個體（非A）均無乙肝感染（無x）,同異并用法（joint method of a

11、greement and difference） (1)求同部分+ (2)求異部分 所以，x是A的原因,舉例：肝癌(A)病例均有乙肝感染(x)；非肝癌個體均無乙肝感染,共變法（method concomitant variation） 事件（效應(yīng),A）有關(guān)（暴露）因素A1,B,C -------- x1,w,y

12、A2,D,E -------- x2,z,tA3,F,G -------- x3,u,v所以，x是A的原因,舉例：隨著吸煙(x)量的增加，發(fā)生肺癌(A)的危險性也增加,剩余法（method of residues） 事件 有關(guān)（暴露）因素 A,B,C -------- x,w,y B -------- w C ----

13、---- y 所以，剩余的x是A的原因,舉例：肝癌（A）的發(fā)生除了病毒感染(w)和黃曲霉毒素(y)能解釋的部分，還有未能解釋的部分，這部分就可歸因于其他“剩余”因素，如：飲水中的藻類毒素(x),檢驗假說,流行病學(xué)常用的分析性研究方法有病例對照研究和隊列研究論證的步驟一般是先做病例對照研究，然后做隊列研究,驗證假說,無論是通過流行病學(xué)，還是通過

14、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)或臨床醫(yī)學(xué)研究方法獲得的病因假說，最終仍需回到人群中，用實驗流行病學(xué)的方法進行驗證研究方法多數(shù)是干預(yù)實驗或類實驗,表9-1 不同研究方法的因果關(guān)系論證強度比較,圖9-7 因果關(guān)聯(lián)的推導(dǎo)步驟,,觀察到的關(guān)聯(lián),,,排除機遇關(guān)聯(lián)（隨機誤差）,,,有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),,,排除虛假關(guān)聯(lián)（選擇、測量偏倚）,,,繼發(fā)關(guān)聯(lián),,,排除間接關(guān)聯(lián)（混雜偏倚）,,,真實關(guān)聯(lián)（因果推斷）,,因果推斷的標準，Hill’s criteria,第三節(jié) 因果推斷,

15、關(guān)聯(lián)的時序性（temporality）,指因與果出現(xiàn)的時間順序 懷疑病因X→疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前，這在病因判斷中是唯一要求必備的條件。,關(guān)聯(lián)的強度（strength）,指疾病與暴露因素之間關(guān)聯(lián)程度的大小，常用 OR 或 RR 值來描述關(guān)聯(lián)強度越大，存在因果關(guān)聯(lián)的可能性也越大,關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性（consistency）,指某因素與某疾病的關(guān)聯(lián)在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可獲得一致性的結(jié)論；系統(tǒng)綜述和meta

16、分析方法為多項研究結(jié)果的定性和定量合并提供技術(shù)支撐。,指某因素只能引起某種特定的疾病（某疾病的發(fā)生必須有某因素的暴露才會出現(xiàn)）,關(guān)聯(lián)的特異性（specificity）,劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-response relationship）,指某因素暴露的劑量、時間與某種疾病的發(fā)生之間存在的一種階梯曲線；暴露劑量越大、時間越長，疾病發(fā)生的概率也越大。,生物學(xué)合理性（biologic plausibility）,指能從生物學(xué)發(fā)病機理上

17、建立因果關(guān)聯(lián)的合理性；但是，在當前雖不能用已有的生物醫(yī)學(xué)知識解釋的因果假設(shè)，不一定沒有成立的可能性，也可能在未來被科學(xué)進步所證實。,關(guān)聯(lián)的一致性（coherence）,指某因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)與該病已知的自然史和生物學(xué)原理相一致。,實驗證據(jù)（experimental evidence）,指用實驗方法證實去除可疑病因可引起某疾病發(fā)生頻率的下降或消滅，則表明該因果關(guān)聯(lián)存在終止效應(yīng)（cessation effect），其作為因果關(guān)聯(lián)的判定標

18、準論證強度很高,Hill標準的綜合判斷,關(guān)聯(lián)的時間順序是必需滿足的；關(guān)聯(lián)的強度、關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性、劑量反應(yīng)關(guān)系及實驗證據(jù)有非常重要的意義；其他標準可作為參考。在因果關(guān)系的判斷中，并不一定要求8條標準全部滿足。但滿足的條件越多，則其因果關(guān)聯(lián)成立的可能性越大。,關(guān)聯(lián)的強度,綜合多項研究表明幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍間存在著強的關(guān)聯(lián)性，OR值可達4～16,美國夏威夷的巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)：幽門螺桿菌感染者發(fā)生十二指腸潰瘍的風(fēng)險是沒有感染者

19、的4倍（95%CI：1.1～14.2）,我國的一項病例對照研究表明：幽門螺桿菌感染與胃十二指腸潰瘍關(guān)聯(lián)的OR值達 15.63（ 95% CI ：5.05～48.43),關(guān)聯(lián)的特異性,幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍關(guān)聯(lián)的特異性表現(xiàn)在：,用幽門螺桿菌感染動物，能使之發(fā)生胃十二指腸潰瘍、慢性胃炎，病理改變與人類感染相似根除性治療幽門螺桿菌感染后可預(yù)防十二指腸潰瘍復(fù)發(fā),70%~95%十二指腸潰瘍患者的胃竇部可檢出幽門螺桿菌感染幽門螺桿菌者發(fā)

20、生十二指腸潰瘍的比率比沒有感染者高的多,劑量-反應(yīng)關(guān)系,隨著幽門螺桿菌感染率的下降，十二指腸潰瘍的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率也呈下降趨勢，存在較為明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系,過去的30多年間，歐美等很多發(fā)達國家的幽門螺桿菌的人群感染率出現(xiàn)了明顯下降，而十二指腸潰瘍發(fā)病率和患病率也隨之出現(xiàn)了下降,臺灣一項基于人群的研究分析胃十二指腸潰瘍住院率的10年變化情況,劑量-反應(yīng)關(guān)系,71,因十二指腸潰瘍住院率，1997-2007，降低了71%；并且在不同性別、不同

21、年齡和不同等級醫(yī)院中均呈現(xiàn)這種下降趨勢 幽門螺桿菌根除治療同期有202%的增加,46.4/10萬,13.6/10萬,（/10萬）,生物學(xué)合理性,幽門螺桿菌,胃竇部黏膜的上皮細胞,刺激胃竇G細胞增加胃泌素的分泌,胃竇D細胞釋放生長抑素,胃腸黏膜上皮細胞修復(fù)功能損害,胃酸分泌過多,十二指腸酸液濃度的升高,十二指腸內(nèi)的胃上皮化生,黏膜損傷并導(dǎo)致十二指腸潰瘍形成,關(guān)聯(lián)的一致性,諸多基礎(chǔ)與臨床研究表明幽門螺桿菌可引起胃竇炎和胃酸過