遺傳流行病學專業(yè)知識

1、遺傳流行病學,沛縣人口和家庭公共服務中心,我是家族賜予的面龐肉體消逝，而我依在—任時光荏苒地域輪轉(zhuǎn)我獨有的特性和模樣永不消亡嗓音、眼神臉廓上歲月承繼的特征藐視生的禁限代代相傳——這就是我：人之永恒全然不顧死神的召喚,遺 傳,引言,種瓜得瓜,種豆得豆,種瓜得豆種豆得瓜,引言,目 錄,第一節(jié) 概述第二節(jié) 研究方法第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,第一節(jié) 概 述,遺傳流行病學的概念 疾病病因中遺傳與環(huán)境相對意義 遺傳流

2、行病學的研究對象與內(nèi)容,一、遺傳流行病學的概念研究與遺傳有關(guān)的疾病在人群中分布、病因、以及制訂預防和控制對策的學科著重研究疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境因素所起的作用及其方式、后果和預防控制方法與傳統(tǒng)流行病學、醫(yī)學遺傳學、群體遺傳學有主要區(qū)別,,第一節(jié) 概 述,二、疾病病因中遺傳與環(huán)境的相對意義由遺傳因素決定的疾病 血友病A、白化病基本上由遺傳因素決定的疾病 蠶豆病 多因子遺傳病 高血壓、冠心病 基本上由

3、環(huán)境因素決定的疾病 中毒,第一節(jié) 概 述,研究對象研究內(nèi)容,第一節(jié) 概 述,三、遺傳流行病學的研究對象與內(nèi)容,研究對象,單基因遺傳病 多基因（因子）遺傳病 染色體病 線粒體遺傳病等,第一節(jié) 概 述,第一節(jié) 概 述,孟德爾遺傳方式分類,常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X伴性顯性遺傳病X伴性隱性遺傳病Y伴性遺傳病等,研究內(nèi)容家族聚集性?家族聚集性產(chǎn)生原因疾病在家系中傳遞方式提出疾病預防策略和措施

4、,第一節(jié) 概 述,第二節(jié) 研究方法,資料來源與收集 分析方法,一、資料來源與收集,第二節(jié) 研究方法,資料來源資料收集,資料來源 家系調(diào)查 一般群體調(diào)查 特殊群體調(diào)查 常規(guī)記錄資料,第二節(jié) 研究方法,資料收集結(jié)合流行病學及醫(yī)學遺傳學的方法進行訪問臨床檢查實驗室分析嚴格標準注意點要用到遺傳學特有的各種參數(shù)家系調(diào)查可能涉及隱私,第二節(jié) 研究方法,第二節(jié) 研究方法,二、分析方法,家族聚集性分析雙生子分析養(yǎng)

5、子和半同胞分析系譜分析分離分析與遺傳平衡定律的應用遺傳度及其估計遺傳與環(huán)境的交互作用分析其它分析方法,家族聚集性分析 比較患病率或發(fā)病率 患者親屬>一般人群 患者親屬>對照親屬 隨親緣系數(shù) 而 比較某些數(shù)量性狀（血壓水平等） 親屬對之間的相關(guān)>非親屬對,第二節(jié) 研究方法,,,雙生子分析,通過比較在相似或不同環(huán)境中成長

6、起來的同卵雙生子及異卵雙生子某一疾病或性狀發(fā)生的一致性，來判斷遺傳與環(huán)境因素的作用。,第二節(jié) 研究方法,相似環(huán)境下成長的雙生子性狀差別同卵雙生子 環(huán)境因素異卵雙生子 遺傳、環(huán)境因素二者所致不同環(huán)境下成長的同卵雙生子，某種性狀或疾病的不一致 環(huán)境因素,,第二節(jié) 研究方法,,,同病率 指雙生子中某疾?。ɑ蛐誀睿┑囊恢滦?第二節(jié) 研究方法,共同罹患所研究疾病或表現(xiàn)所研究性狀的雙生子對子數(shù),雙

7、方表現(xiàn)不一致的雙生子對子數(shù),表17-1 幾種疾病雙生子的同病率,第二節(jié) 研究方法,養(yǎng)子和半同胞分析 通過比較、分析養(yǎng)子與其同胞及生身父母某疾病或性狀的相似性和與其寄養(yǎng)同胞或養(yǎng)父母的相似性，研究在某種疾病或性狀發(fā)生中遺傳因素與環(huán)境因素相對作用的大小。半同胞（half sibling） 指同父異母或同母異父的兄弟姐妹。 根據(jù)半同胞中所研究疾病的患病情況，分析疾病或遺傳性狀來自父方或母方。,第二節(jié) 研究方法,系譜分析

8、 目的 通過系譜分析初步判斷某病為單基因遺傳病還是多基因遺傳病分析方法 將家系調(diào)查所獲得的資料按一定方式繪成系譜圖（pedigree chart），根據(jù)發(fā)病情況，按遺傳規(guī)律分析其表型及基因型結(jié)果 符合孟德爾遺傳方式，提示屬單基因遺傳??；不符合孟德爾遺傳方式，但與遺傳因素密切相關(guān)，可能為多基因遺傳病,第二節(jié) 研究方法,第二節(jié) 研究方法,圖17-1 系譜圖,核心家系 系譜分析中僅包括父母及其子代的小家系指示者 在一個家系中

9、表現(xiàn)型極端者，大多為患者或某性狀的表現(xiàn)者一個核心家系加上三位指示者，即組成一個系譜分析單位附有指示者的核心家系是對多基因遺傳病進行系譜分析的理想單位,第二節(jié) 研究方法,分離分析與遺傳平衡定律的應用,分離分析（segregation analysis）遺傳平衡定律的應用,第二節(jié) 研究方法,分離分析檢驗實際觀察的子代同胞分離比與某特定遺傳方式?jīng)Q定的理論分離比差異是否有顯著性，判斷所研究疾病是否符合假定的遺傳方式分離比 指患者在

10、同胞總數(shù)中的比值分析基礎(chǔ) 假設患者均為雜合體，若群體中患者是純合體發(fā)病，以上方法可造成較大偏差。,第二節(jié) 研究方法,實例一 疑為軟骨發(fā)育不全的100個家庭 父母一方患病的家庭共有子女235人 其中127人患?。ㄓ^察值） 試求證本病是常染色體顯性遺傳？,第二節(jié) 研究方法,未見觀察值與理論值差異有顯著性 表明該病符合常染色體顯性遺傳,第二節(jié) 研究方法,根據(jù)常染色體顯性遺傳的特點此婚配型子女發(fā)病的概率約為0.

11、5，預期為235/2=117.5,χ2=1.536 df=1 P>0.05,表17-2 分離分析χ2檢驗整理表,遺傳平衡定律的應用 遺傳平衡定律（Hardy-Weinberg定律 ） 在一個大的、隨機婚配的群體中，如果沒有遷移、選擇的影響，突變率保持不變，各種基因型的頻率也將代代保持不變，成為遺傳平衡的群體。,第二節(jié) 研究方法,設一對等位基因A和a（A為顯性基因，a為隱性基因）群體中的頻率各為p與q，p+q=1

12、 基因型頻率的分布為： (p(A)+q(a))2,第二節(jié) 研究方法,,,,表17-3 隨機婚配子代基因型及其頻率,實例二 黑酸尿癥發(fā)病率為1/100萬 該病為常染色體隱性遺傳病 基因型均為純合子aa(q2) 根據(jù)Hardy-Weinberg定律： ∵x=q2=0.000001，q= 正常顯性基因頻率p=1-

13、q=1-0.001=0.999≈1 雜合子頻率2pq=2×1×0.001=0.002 該病發(fā)病率雖然僅為1/100萬,在群體中雜合子即 隱性基因攜帶者的頻率達1/500,第二節(jié) 研究方法,遺傳度及其估計,易患性與遺傳度遺傳度估計方法,第二節(jié) 研究方法,易患性與遺傳度易患性（liability） 在多因子遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用決定了個體是否易于患

14、某種疾病，這種易于或不易于患病的屬性變量閾值模型（threshold model） 患者親屬中的現(xiàn)患率大于一般人群，患者親屬的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近閾值,第二節(jié) 研究方法,圖17-2 一般人群和患者親屬易患性分布圖,G：一般人群；R：患者親屬；T：閾值；Xg：一般人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差；Xra：患者親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差；A：患者易患性平均值；ag：一般人群易患性均值與患者易患性

15、均值的正態(tài)離差；qg：一般人群患病率；qra：患者親屬患病率。,第二節(jié) 研究方法,一般人群,患者親屬,G,G,R,T,qm,A,遺傳度及其估計 遺傳度（heritability，h2） 指在多因子遺傳病中，遺傳對易患性所起作用的大小程度。,第二節(jié) 研究方法,表17-4 一些常見多因子遺傳病的發(fā)病率和遺傳度,第二節(jié) 研究方法,遺傳度估計方法,Falconer 法 現(xiàn)況研究資料 病例對照研究資料雙生子法,第二節(jié) 研究方法,現(xiàn)

16、況研究資料 假定A=樣本中患者人數(shù)，N=樣本含量q=患病率=A/N，p=1-qX=人群易患性均值至閾值的正態(tài)離差a=患者易患性均值至群體均值的正態(tài)離差b=先證者與親屬之間的回歸系數(shù)v=b的方差，并令 w=p/a2A，則：b=（Xg-Xra）/ag h2=b/R根據(jù)正態(tài)分布理論，給定一個頻率q，就可以測定X及a，查表b的方差v= h2的標準誤=R,第二節(jié) 研究方法,R為

17、親緣系數(shù)一級親屬=1/2二級親屬=1/4三級親屬=1/8各級親屬計算的遺傳度（ ） h2的加權(quán)均值 h2加權(quán)均值的標準誤,第二節(jié) 研究方法,實例三先天性髖關(guān)節(jié)脫位患者各級親屬患病的頻率群體頻率qg=0.1%查表 xg= 3.090、ag=3.367一級親屬1777人中35人患病qra=1.97%，則xra=2.060，ara=2.426,第二節(jié) 研究方法,根據(jù)公式計算得：

18、b=（xg-xra）/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306h2=2b=61.2%v= S(h2)=2 =0.041=4.1% 本例一級親屬的遺傳度為61.2±4.1% 也可計算二級、三級親屬的遺傳度及標準誤，分別為45.6±9.8 %和46.4±26.3%,,,,,,V,第二節(jié) 研究方法,一、二、三級親屬的加權(quán)平均遺傳度為（58.6±3.

19、7）%,h2的加權(quán)均值h2加權(quán)均值的標準誤,第二節(jié) 研究方法,病例對照研究資料 通過匹配等方法給先證者選取可比的對照組,進行病例對照研究時，可用以下方法估計遺傳度： 式中PC為對照組親屬的不發(fā)病概率，PC=1-qcqc為對照組親屬的發(fā)病率；XC為對照親屬易患性均值至閾值的正態(tài)離差；ac為對照親屬中患者的易患性均值至對照親屬易患性均值的正態(tài)離差；A為病例數(shù)；其余同前。,第二節(jié) 研究方法,實例四

20、 謝宗孟等調(diào)查克汀病時發(fā)現(xiàn) 患者一級親屬1217人中有49人發(fā)病，qra=0.0400 對照組一級親屬45076人中有263人發(fā)病qc=0.0058 由qra得Xra=1.751 ,ara=2.154 , pra=1-qra=0.9600 由qc得 XC=2.524 ,ac=2.845 ,pc=1-qc=0.9942 r=1/2,代入公式得： 因此，地方性克汀病的遺傳度為5

21、4±4.54%。,第二節(jié) 研究方法,雙生子法 對質(zhì)量性狀的多因子遺傳病可用以下方法估計。,第二節(jié) 研究方法,同卵雙生子對子數(shù),異卵雙生子對子數(shù),異卵雙生子的同病率,,同卵雙生子的同病率,實例五 303對雙生子中 同卵雙生子201對中近視一致者156對 異卵雙生子102對中近視一致者47對 本例近視的遺傳度為59±6.57%,=0.0657,第二節(jié) 研究方法,（七）遺

22、傳與環(huán)境的交互作用分析 分析基因（基因型）與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的交互作用（interaction）可揭示某易感基因與某環(huán)境因素在疾病發(fā)生中的交互作用方式及其強度對病例對照研究設計二分變量的資料可整理,第二節(jié) 研究方法,表17-5 病例對照研究中基因與環(huán)境的相互作用分析整理表,* 1：暴露 0：非暴露,第二節(jié) 研究方法,,實例六 Hwang等以病例對照研究分析了母親吸煙與α轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-α）基因遺傳變異的相

23、互作用與腭裂的關(guān)系發(fā)現(xiàn) 單易感基因型陽性母親的OR=1.0 母親吸煙但基因型正常母親的OR=0.9 既吸煙又易感基因型陽性母親的OR達5.5 （95%CI：2.1~14.6）表明母親吸煙與該易感基因型對腭裂的發(fā)生具有明顯的協(xié)同效應,第二節(jié) 研究方法,表17-6 母親吸煙、TGF-α多態(tài)性相互作用與腭裂關(guān)系的病例對照分析,（八）其它分析方法 綜合分離分析（complex segregation

24、analysis） 綜合研究人類的某些質(zhì)量和數(shù)量性狀在家系中的傳遞方式，以及分離檢驗多基因中主基因的作用的一種方法 連鎖分析（linkage analysis） 通過分析在染色體上已知位點的基因（標記基因）和某易感基因（目的基因）的連鎖關(guān)系，從而將該易感基因在染色體上予以定位的分析方法連鎖不平衡分析（linkage disequilibrium） 用于對易感基因在染色體上的精確定位及確定與疾病相關(guān)的

25、特定等位基因等,第二節(jié) 研究方法,第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,篩檢 遺傳咨詢與再發(fā)風險估計 監(jiān)測,一、篩 檢遺傳病篩檢致病基因攜帶者篩檢,第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,遺傳病篩檢,早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療遺傳病患者 減少發(fā)病防止導致嚴重危害的有效方法,第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,致病基因攜帶者篩檢,致病基因攜帶者 表現(xiàn)型正常，但攜帶致病遺傳物質(zhì)，能傳遞給后代使其發(fā)病者意義 1.婚姻和生育指導,減少此類疾病發(fā)

26、生 2.預先控制發(fā)病誘因,防止疾病發(fā)展 3.有助于確診疾病,進行遺傳咨詢,第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,二、遺傳咨詢與再發(fā)風險估計,遺傳咨詢的概念 再發(fā)風險估計,第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,應用遺傳學與臨床醫(yī)學的基本原理與技術(shù)解答遺傳病患者及其親屬或有關(guān)人員提出的有關(guān)疾病病因、遺傳方式、診斷、防治、預后等問題，估計患者親屬特別是子女中某病的再發(fā)風險，并對婚姻、生育及遺傳監(jiān)護等予以指導,第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,遺傳咨詢

27、的概念,單基因遺傳病 多因子遺傳病發(fā)病規(guī)律,第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,再發(fā)風險估計,單基因遺傳病,孟德爾定律 Bayes逆概率定理,第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,多因子遺傳病發(fā)病規(guī)律,患者一級親屬發(fā)病率與遺傳度和一般群體發(fā)病率有一定關(guān)系受親屬親緣關(guān)系影響，親屬中親緣關(guān)系越近，發(fā)病率再發(fā)風險受病情的影響，病情重者，再發(fā)風險率在一個家庭中，罹患成員越多，再發(fā)風險再發(fā)風險與疾病的性別比率有關(guān),第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,,,,

28、遺傳性疾病監(jiān)測內(nèi)容 人群環(huán)境、遺傳素質(zhì)、疾病人類群體遺傳素質(zhì)監(jiān)測內(nèi)容 遺傳性突變、生殖細胞突變、體細胞突變監(jiān)測的主要指標 突變率,監(jiān) 測,第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,在美國南北戰(zhàn)爭時期，馬丁與一低能女子發(fā)生性關(guān)系并生一子，隨后子孫繁衍達480人，在調(diào)查到的189人中，143人為低能或犯罪者，僅46人正常。戰(zhàn)爭結(jié)束后，馬丁又與一正常女子結(jié)婚，該系子孫達496人，均屬正常。,第三節(jié) 遺傳性疾病的預防,典型的馬丁家