who肺癌病理新分型對臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義

1、WHO肺癌病理新分型對臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 朱雄增,PP-PM-CN-0261,WilliamD,etal.WHOClassificationof TumorsoftheLung,Pleura,Thymus and Heart,1980-2010年美國肺癌不同組織學(xué)類型中,男女患者的發(fā)病趨勢,WilliamD,etal.WHOClassificationof TumorsoftheLung,Pleura,

2、Thymus and Heart,1980-2010年間美國肺癌不同組織學(xué)類型的發(fā)病率,肺癌WHO分類（2015）,? 腺癌,? 鱗狀細(xì)胞癌,? 神經(jīng)內(nèi)分泌癌? 大細(xì)胞癌? 腺鱗癌,? 肉瘤樣癌,? 其他不能分類的癌? 涎腺型癌,腺癌WHO分類（2015年）,? 貼壁狀腺癌? 腺泡狀腺癌? 乳頭狀腺癌? 微乳頭狀腺癌? 實(shí)性腺癌? 浸潤性黏液腺癌混合性浸潤性黏

3、液和非黏液腺癌? 膠樣腺癌? 胎兒性腺癌,? 腸型腺癌? 微浸潤腺癌非黏液性黏液性? 浸潤前病變非典型腺瘤性增生原位腺癌非黏液性黏液性,腺癌WHO 新分類主要變化（1）,? 將肺腺癌分列為三類浸潤前病變微浸潤性腺癌浸潤性腺癌? 提出原位腺癌（AIS）和微浸潤性腺癌（MIA）的新概念? 棄用BAC 及混合型腺癌診斷術(shù)

4、語? 增加 貼壁狀腺癌、微乳頭狀腺癌、腸型腺癌取消黏液性囊腺癌、印戒細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌,?,對小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本 病理診斷提出新要求和標(biāo)準(zhǔn)：送檢標(biāo)本量和質(zhì)量；診斷分型盡可能明確；推薦采用免疫組化和組織化學(xué)等,WHO 新分類主要變化（2）,? 強(qiáng)調(diào)了放射影像學(xué)對肺孤立性小結(jié)節(jié)的診斷價值和臨床意義? TNM分期中的T (腫瘤)可能有浸潤成分的體積,細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）,? 1999/2004WHO提出

5、BAC? 取消BAC診斷名稱,? 過去診斷為BAC的腫瘤如下：,純BAC（即AIS）,微浸潤性腺癌（MIS）,沿肺泡壁生長為主的腺癌混合型浸潤性腺癌浸潤性黏液腺癌,原位腺癌（AIS）,? 一種腫瘤細(xì)胞嚴(yán)格地沿著以前存在的肺泡結(jié)構(gòu)生長（貼壁狀生長）局限性小（≤3 cm）腺癌，,缺乏間質(zhì)、血管和胸膜侵犯,? 相當(dāng)于過去的純BAC診斷標(biāo)準(zhǔn)(Noguchi分型的A,和B型),? 無乳頭或微乳頭生長方式，肺

6、泡腔內(nèi)無瘤細(xì)胞? 肺泡間隔增寬，伴有硬化,? AIS分為非粘液性和粘液性兩型，后者極罕見,,,AIS薄層CT特征,? AIS： pGGN,mGGN,? ≤2cm，生長慢≥5mm可疑的GGN，1次/年隨訪病灶增大或密度增高，可能向浸潤型腺癌進(jìn)展＞10mm， 1次/ 6月-1年隨訪粘液型AIS通常表現(xiàn)為實(shí)性或大部分實(shí)性病變,微浸潤性腺癌（MIA）,? 一種以貼壁狀生長為主的孤立性小腺

7、癌（≤3cm），,任何一個病灶浸潤的最大直徑≤0.5 cm,? 微浸潤病灶判定標(biāo)準(zhǔn)：,1. 組織形態(tài)為非貼壁狀生長方式，可為腺泡狀、乳,頭狀、微乳頭狀和/或?qū)嵭陨L,2. 腫瘤細(xì)胞浸潤肌纖維母細(xì)胞的肺間質(zhì)內(nèi),? 如有淋巴管、血管或胸膜侵犯 ，或有腫瘤性壞死時，,不再診斷MIA，應(yīng)直接診斷為浸潤性癌,? 多灶浸潤時，以最大一個病灶的直徑為準(zhǔn),AIS和MIA提出的臨床意義,? AIS 的5年生存率為100%，MIA的5年生存率

8、,接近100%,? 肺段或楔形切除即可,? 術(shù)后不需要化學(xué)治療或藥物靶向治療,浸潤性腺癌,? 不再使用混合性亞型,? 原來的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生長方式，如腫瘤浸潤灶最大直徑＞0.5cm，診斷為貼壁狀浸潤性腺癌,? 其他亞型分別為腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和實(shí),性浸潤性腺癌,? 浸潤性腺癌按主要的組織學(xué)亞型命名，如腫瘤內(nèi)其他亞型成分＞5%，也應(yīng)在病理報(bào)告中注明，并報(bào)告各亞型所占百分比,貼壁

9、狀浸潤性腺癌,? LPA僅用于以貼壁狀生長為主的非黏液性腺癌，而不能用于以貼壁狀生長為主的浸潤性黏液腺癌。這不同于MIA，后者偶爾可以為黏液性MIA,? 貼壁狀生長方式可見于轉(zhuǎn)移性癌,? LPA區(qū)分出來作為浸潤性腺癌一個亞型，還由于與其它組織學(xué)亞型為主浸潤性腺癌相比，其預(yù)后較好。I期LPA的5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)90%,,,,,,,,,,微乳頭狀浸潤性腺癌,? 在2004年WHO分類中沒有單獨(dú)列為獨(dú)立

10、的亞型,? 微乳頭為主腺癌的腫瘤細(xì)胞小，立方形，乳頭呈簇狀生長，中央缺乏纖維血管軸心。這些微乳頭可附著于肺泡壁上或脫落到肺泡腔內(nèi)。常有血管和間質(zhì)侵犯，有時可見到砂粒體,? 最近研究顯示以微乳頭狀為主的腺癌具有較強(qiáng)的侵襲行為，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。與實(shí)性浸潤性腺癌一樣，預(yù)后很差,,浸潤性腺癌變異型,WHO(2015),WHO(2004),??,浸潤性粘液腺癌混合性浸潤性黏液和非黏液腺癌膠樣

11、腺癌,?,胎兒性腺癌,胎兒型腺癌,腸型腺癌,????,粘液性囊性癌印戒細(xì)胞癌透明細(xì)胞腺癌,以前的粘液性BAC, 按貼壁狀或浸潤性生長的程度分別歸入：,粘液性AIS,粘液性MIA,浸潤性粘液腺癌,,,,,,,,,,浸潤性黏液腺癌,? 浸潤性黏液腺癌在WHO分類的浸潤性腺癌中單獨(dú)列出，而黏液性AIS和MIA分別包括在AIS和MIA中一個亞型的理由是：,? 黏液性AIS或MIA的治療原則和預(yù)后與非黏液性AIS

12、或MIS相同，而浸潤性黏液腺癌與其他類型腺癌不同? 浸潤性黏液腺癌常有KRAS突變（～90%），最近證,實(shí)存在特異性CD74-NRG1基因融合,黏液性腺癌,浸潤性黏液腺癌：CD74-NRG1融合,,,粘液性囊腺癌,膠樣腺癌,? 粘液性囊腺癌非常罕見，它可能和膠樣癌是一個譜系? 影像學(xué)或巨檢中見到的單房或多房的粘液性腺癌現(xiàn)歸入膠樣癌? 報(bào)告中可在膠樣癌的診斷后面?zhèn)渥ⅰ耙郧暗恼骋盒阅?/p>

13、性癌”,膠樣腺癌,腸型腺癌,? 少數(shù)原發(fā)性肺腺癌在形態(tài)上和免疫組織化學(xué)上與結(jié)直,腸癌類似，肺腺癌中出現(xiàn)見腸型分化，當(dāng)這種成分超,過腫瘤的50%時，命名為伴腸型分化的腺癌,? 腸型肺癌包括腺管樣或乳頭狀結(jié)構(gòu)，有時為篩孔狀，,被覆的腫瘤細(xì)胞多數(shù)為假復(fù)層高柱狀，腔內(nèi)有壞死和,明顯的核碎片。分化較低時，實(shí)性成分更多,腸型腺癌,? 它與結(jié)直腸腺癌在形態(tài)上和免疫組織化學(xué)上有相似性。與轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌相比，其腫瘤的異質(zhì)性比較大，可

14、見其他原發(fā)性肺癌的成分，如貼壁狀生長,? 腫瘤至少有一種腸型分化的免疫組化學(xué)標(biāo)（CDX2/CK20/MUC2）,但CK7幾乎總是陽性和大約超過半數(shù)病人TTF1陽性，有助于鑒別轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,? 原發(fā)性肺腺癌如果組織學(xué)圖像相似結(jié)直腸癌，但缺乏腸型分化的免疫組化的表型，最好診斷為肺腺癌伴腸型形態(tài)，而不要診斷為肺的腸型腺癌,腸型腺癌,,,,腺癌的分子分型,分為遠(yuǎn)端呼吸單位、近端炎癥和近端增殖轉(zhuǎn)錄亞型,

15、小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查,約70%肺癌患者在做病理診斷時已屬晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，只能通過小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本做診斷,小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查的局限性,? 不能反映整個腫瘤的組織學(xué)亞型? 常難以判斷是否存在浸潤? 肺癌組織學(xué)具有顯著異質(zhì)性,? “AIS”和“MIA”不能用于小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的診斷，而大細(xì)胞癌和多形性癌也無法依據(jù)小活檢或細(xì)胞學(xué)做出診斷,小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查診斷肺癌的一些新要求,?

16、 小活檢和/或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本難以進(jìn)一步分型，尤其分化差的NSCLC，過去常診斷為非特指性NSCLC（NSCLC-NOS）,? 新要求需要借助于免疫組織化學(xué)（TTF-1、p40等）盡可能將NSCLC區(qū)分為傾向腺癌和傾向鱗狀細(xì)胞癌，以提供藥物治療的選擇,? 肺腺癌對多靶點(diǎn)抗葉酸藥物培美曲塞（pemetrexed）和抗血管內(nèi)皮生成藥物貝伐珠單抗（bevacizumab）治療有效，而鱗狀細(xì)胞癌對培美曲塞治療效

17、果不如腺癌，用貝伐珠單抗治療可引起威脅生命的大出血,,分化差的腺癌,TTF1,,分化差的鱗癌,p40,小活檢和細(xì)胞學(xué)檢查診斷肺癌的一些新要求,? 小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本用于病理診斷外，要適當(dāng)留存一些做分,子檢測（基因突變、擴(kuò)增和重排等）,? EGFR基因突變最常見于外顯子21密碼子L858R上的點(diǎn)突變和外顯子19的框內(nèi)缺失，有突變患者用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefiti

18、nib）治療，在PFS和OS上均能顯著獲益,? EGFR擴(kuò)增、KRAS基因突變和EML4/ALK基因重排的檢測,也對藥物反應(yīng)的預(yù)測有一定價值,? EML4/ALK基因重排的肺腺癌對克唑替尼（crizotinib）和培,美曲塞有較好療效,? 如有可能，細(xì)胞學(xué)檢查最好與小活檢細(xì)胞學(xué)檢測一起進(jìn)行，,以提高診斷準(zhǔn)確性,EGFR突變肺腺癌的特點(diǎn),? EGFR突變肺腺癌的最常見的突變位于外顯子19的框,內(nèi)缺失和外顯子21密碼子L

19、858R上的點(diǎn)突變,? EGFR突變肺腺癌患者多見于不吸煙的亞裔女性；對TKI治療有效；預(yù)后比無EGFR突變肺腺癌好，即使對常規(guī)化學(xué)治療反應(yīng)率高,? 組織學(xué)上，EGFR突變肺腺癌以貼壁狀生長方式為主,,EGFR第19號外顯子框內(nèi)缺失,患者對酪氨酸酶抑制劑（厄洛替尼或吉非替尼治療有效）,,,,,,,,,,EML4-ALK重排肺腺癌的特點(diǎn),? 與野生型ALK和EGFR突變的肺腺癌相比， EML4-ALK病人

20、發(fā)病年齡輕（平均年齡分別為52歲和64歲）；亞洲人常見；臨床分期晚；男性多見（分別為58%和26%）；不吸煙者多（分別為76%和26%）；對化學(xué)治療反應(yīng)率和總生存率相似,? 組織學(xué)上，EML4-ALK腫瘤以產(chǎn)生黏液為特征，西方人中常為含有印戒細(xì)胞的實(shí)性生長方式，而東方人中常為腺泡生長方式,,,,ALK,ROS1,ROS1分離FISH探針,2004年WHO分類? 鱗狀細(xì)胞癌? 變型乳

21、頭狀透明細(xì)胞小細(xì)胞基底樣? 浸潤前病變鱗狀細(xì)胞原位癌,2015年WHO 分類? 鱗狀細(xì)胞癌角化性鱗狀細(xì)胞癌非角化性鱗狀細(xì)胞癌? 基底樣鱗狀細(xì)胞癌? 浸潤前病變鱗狀細(xì)胞原位癌,鱗狀細(xì)胞癌（Squamouscellcarcinoma）,,,,,,,,,,鱗狀細(xì)胞癌病理學(xué),? 腫瘤大多位于主支氣管或葉支氣管，約1/3位于周邊區(qū)? 大體上，腫瘤

22、呈灰白色，質(zhì)地軟而脆；當(dāng)纖維組織顯著增生，質(zhì)地變堅(jiān)實(shí)；腫瘤增大，中央可有壞死和空前形成；如腫瘤向腔內(nèi)生長，可堵塞支氣管腔,? 鏡下，依據(jù)有無角化、角化珠和/或細(xì)胞間橋區(qū)分為角化性和非角化性鱗癌，依據(jù)腫瘤細(xì)胞分化程度和異型性又可區(qū)分為高、中和低分化,? 免疫表型：腫瘤細(xì)胞表達(dá)p40, p63, CK5或CK5/6，不表達(dá)TTF1（非角化性鱗癌偶爾可局灶性弱表達(dá)TTF1）,,,,,,,,,,,角化性鱗癌

23、,,非角化性鱗癌,,p40,,,,,,,,,,鱗狀細(xì)胞癌的遺傳學(xué)改變? 研究證實(shí)肺鱗癌存在許多染色體區(qū)的頻發(fā)性擴(kuò)增或丟失，包括2p, 3q, 5p, 7, 8p, 8q, 11q, 12q, 13q,14q, 17q, 19p, 19q和20q? 肺鱗癌中涉及的基因：,SOX2擴(kuò)增TP63擴(kuò)增PIK3CA擴(kuò)增PIK3CA突變PTEN突變AKT1突變,約20%達(dá)88%

24、約40%3.6-6.5%10%達(dá)7%,鱗狀細(xì)胞癌的基因表達(dá)譜,,鱗狀細(xì)胞癌的分子分型,分為經(jīng)典、原始、基底和分泌四種表達(dá)亞型,,,,,,,,,,基底樣鱗狀細(xì)胞癌,（Basoloidsquamouscellcarcinoma）,? 形態(tài)學(xué)上缺乏鱗狀細(xì)胞特征而免疫組化上表達(dá)鱗狀,細(xì)胞標(biāo)記物的差分化惡性上皮性腫瘤,? 瘤細(xì)胞小，似基底細(xì)胞，排列成分葉狀，周邊呈柵,欄狀,? 腫瘤內(nèi)可有角化性和非角化性鱗癌成分，但基

25、底樣,成分＞50%，按WHO定義應(yīng)歸入基底樣鱗癌,? 免疫表型與一般的鱗癌相同，不表達(dá)TTF1，也不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物（CgA, Syn, CD56）；分子遺傳學(xué)上則不同于一般的鱗癌,? 基底樣鱗癌的預(yù)后比其他非小細(xì)胞肺癌差,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,p40,,基底樣鱗癌與非基底樣鱗癌最常見13條失調(diào)信號通路的比較,鱗狀細(xì)胞癌的靶向藥物治療,? 研究顯示腺癌中EGFR和KRAS突變也存在于鱗癌

26、中，但現(xiàn)在認(rèn)為這些突變很少發(fā)生在純鱗癌中，存在EGFR和KRAS突變的病例實(shí)際上是由于活檢組織取樣不足的腺鱗癌,? 約達(dá)8%的肺鱗癌存在外顯子2-7缺失的Ⅲ型EGFR突變，該基因突變與EGFR拷貝數(shù)擴(kuò)增相關(guān)，這種突變對吉非替尼或厄洛替尼不敏感,鱗狀細(xì)胞癌的靶向藥物治療,? 針對涉及PI3K信號通路的PIK3CA、PTEN和AKT1突變的靶向藥物（如 mTOR 抑制劑 sirolimus 和evero

27、limus）在肺鱗癌治療中的可能作用目前正在評估,? 約22%肺鱗癌存在FGFR1擴(kuò)增，F(xiàn)GFR抑制劑 PD173074和 brivanib（BMS-582664）在臨床前試驗(yàn)已顯示出能抑制FGFR擴(kuò)增肺癌細(xì)胞株，也對小鼠異種移植瘤有反應(yīng),? 已證實(shí)約4%肺鱗癌存在一種跨膜受體酪氨酸激酶，DDR2（盤狀結(jié)構(gòu)域受體2）突變，多靶點(diǎn)激酶抑制劑 dastinib 正在進(jìn)行肺鱗癌治療臨床試驗(yàn),大細(xì)胞癌

28、WHO分類（2004）,? 大細(xì)胞癌,大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（歸入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）,結(jié)合性大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,基底細(xì)胞樣癌（歸入鱗狀細(xì)胞癌）,淋巴上皮瘤樣癌（歸入其他和不能分類腫瘤）,透明細(xì)胞癌,大細(xì)胞癌伴有橫紋肌樣分化,形態(tài)學(xué)為未分化NSCLC的亞型,（以前的大細(xì)胞癌）,注：1. 形態(tài)學(xué)上具有鱗癌或腺癌明確特征的病例不需要用免疫組化評估為分化區(qū)域；,2. 在一些TTF1 陽性腫瘤中，p63很少會較彌漫陽性，應(yīng)分類為腺癌。,淋巴上皮瘤樣癌

29、,? 淋巴上皮瘤樣癌是一種形態(tài)學(xué)上分化差混合大量淋巴細(xì)胞浸潤的特殊類型癌，腫瘤細(xì)胞核內(nèi)存在EB病毒? 淋巴上皮樣癌罕見，僅占所有肺癌的0.92%，較常見,于東南亞各國，中位年齡51歲，大多為女性,? 腫瘤組織形態(tài)相似于未分化鼻咽癌，瘤細(xì)胞彌漫生長，核大，核仁明顯，核分裂易見，瘤細(xì)胞巢之間大量淋巴細(xì)胞浸潤，可見局灶性鱗狀細(xì)胞和梭形細(xì)胞分化? 免疫組化：瘤細(xì)胞表達(dá)p40, p63和CK5/6，提示

30、腫瘤起自鱗狀細(xì)胞系，淋巴細(xì)胞為CD3+T細(xì)胞和CD20+B細(xì)胞混合而成；腫瘤性上皮細(xì)胞和表達(dá)EBER1,,淋巴上皮瘤樣癌,,EBER,NUT癌（睪丸核蛋白中線癌）,? NUT癌是一種存在NUT（睪丸核蛋白，即NUTM1）基因重排的侵襲,性差分化癌,? 臨床：好發(fā)于兒童和青少年，但任何年齡都可發(fā)生，無性別差異? 大體：腫瘤體積大，常侵犯肺門結(jié)構(gòu)或沿胸膜和胸壁擴(kuò)展，切面淺,棕色，質(zhì)軟，常有顯著地圖樣壞死,?

31、 鏡下：腫瘤由單一小-中等的未分化細(xì)胞成片狀或巢狀生長，和不規(guī),則，染色質(zhì)粗，顆粒性，可見突然的角化灶,? 免疫表型：瘤細(xì)胞表達(dá)NUT, AE1/3，大多表達(dá)p63/p40，提示起自鱗狀細(xì)胞系，不同程度表達(dá)EMA、BerEP4和CEA，CD34常陽性，偶爾還表達(dá)CgA,、Syn， 甚至TTF1,? 遺傳學(xué)：t(15;19)(q14;p13.1)，NUTM1-BRD4，約占所有病例70%；t(9;15)(3