胺和生物堿珊

1、1,醫(yī)用有機(jī)化學(xué),化學(xué)教研室,吳海珊(1020403),第十二章 胺和生物堿,,2,作業(yè)：P.176 4、7、8①②⑤⑥⑦⑧、 9、10,自學(xué)： P.165 三,3,有機(jī)含氮化合物與生命有非常密切的聯(lián)系，例如：,氨基酸,腺嘌呤,青霉素鈉,環(huán)丙沙星,4,主要內(nèi)容：,,第一節(jié) 胺,第二節(jié) 重氮鹽和偶氮化合物（偶聯(lián)反應(yīng)）,第三節(jié) 生物堿,,堿性（重點(diǎn)）,與亞硝酸的反應(yīng)（難點(diǎn)

2、）,5,第一節(jié) 胺,一、胺的通式和命名,1. 胺的通式和官能團(tuán),C3H9N,（1o 胺）,（2o 胺）,（3o 胺）,與1o 碳相似,6,分子式：,公式：,不飽和度,C3H9N,有一個(gè)N，就多一個(gè)H,7,氨 基 -NH2,亞氨基 -NH-,官能團(tuán)：,,叔醇,伯胺,8,2. 命名,⑴. 普通命名法：簡(jiǎn)單的胺,,烴基名稱 + “胺”,乙胺,二甲胺,甲乙胺,環(huán)己胺,9,⑵.系統(tǒng)命名法（與醇、酚相似）,①選主鏈：含－N和

3、重鍵的最長(zhǎng)、取代基 最多碳鏈，稱某胺。②編號(hào)： ―N的編號(hào)最小。其取代基 （同烷烴）。,2-丁胺,3 2 1,脂肪胺,10,4 3 2 1,3-甲基-1-丁胺,N-甲基-2-丁胺,4 3 2 1,11,苯胺,4-甲

4、基苯胺,N-甲基-N-乙基苯胺,芳香胺,12,注：當(dāng)有兩個(gè)官能團(tuán)時(shí)，以優(yōu)先官能團(tuán) 為母體，其編號(hào)為最小。,優(yōu)先次序：,－COOH,＞,－CHO,＞,－OH,＞,＞,＞,－R,－NH2,R較簡(jiǎn)單,,13,1 2 3 4,4-氨基-2-丁醇,4-二甲氨基苯甲醛,2-甲基-4-甲氨基-1-戊胺,1,14,溴化三甲基乙基銨,溴化苯銨,氫氧化四甲基銨,命名與無機(jī)銨相似,15,二、胺的結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì),7N：1

5、s22s22p3,,sp3不等性雜化,（一）、結(jié)構(gòu),16,H,H,甲胺分子形成示意圖：,17,,H,,H,,,N,苯胺的結(jié)構(gòu),,H,,,H,H,p-π共軛效應(yīng),18,氨基的氧化反應(yīng),顯堿性,?；磻?yīng)：親核試劑,（二）、化學(xué)性質(zhì),19,1. 堿性與成鹽反應(yīng),CH3-NH2 + H2O CH3-NH3+ + OH-,氮上的電子云密度越大就越不穩(wěn)定，堿性越大,正離子在溶劑中越穩(wěn)定，其正向反應(yīng)越容易，胺的堿性越大,空間

6、位阻越小，堿性越大,20,一般規(guī)律：脂肪胺 > NH3 > 芳香胺,pKb 3.34 4.76 9.40,>,>,胺堿性的強(qiáng)弱：,21,⑴. 影響堿性的因素之一——電子效應(yīng),a. 誘導(dǎo)效應(yīng),脂肪叔胺 > 脂肪仲胺 > 脂肪伯胺 >氨 >芳香胺,22,b. 共軛效應(yīng)——芳香胺：,p-π共軛效應(yīng)使N上的電子云密

7、度降低，堿性降低。,按電子效應(yīng)，堿性順序?yàn)椋褐臼灏?> 仲胺 > 伯胺 > NH3 >芳香胺,23,⑵. 影響堿性的因素之二——溶劑化效應(yīng),想一想：烴基的多少對(duì)胺類化合物的水溶性和堿性有何影響？,氫鍵,24,按溶劑化效應(yīng)，堿性順序?yàn)椋?伯胺 > 仲胺 > 叔胺,溶劑化效應(yīng)越強(qiáng)，形成的銨正離子越,穩(wěn)定,,，胺的堿性越,強(qiáng),,。,25,⑶. 影響堿性的因素之三——空間效應(yīng),,,,伯胺,仲胺,叔胺,,

8、,,,,,26,按空間效應(yīng)，堿性順序?yàn)椋?伯胺 > 仲胺 > 叔胺,空間效應(yīng)越強(qiáng)，胺越,難,,與質(zhì)子結(jié)合，,堿性越,,弱,。,27,綜合上述各種因素，在水溶液中，胺的堿性強(qiáng)弱次序?yàn)椋?芳香胺：芳香伯胺＞芳香仲胺＞芳香叔胺,季銨堿 >,(CH3)4N+ OH-,空間效應(yīng)為主,28,練習(xí)：,,,1. 將下列化合物按其堿性強(qiáng)弱排列：,⑴ 氨 乙胺 苯胺 氫

9、氧化四乙銨,⑵ 苯胺 對(duì)-硝基苯胺 對(duì)甲基苯胺,29,,2．下列化合物堿性最強(qiáng)的是,√,,,D>C>A>B,30,成鹽：,氯化甲銨,31,意義：1、增大藥物的水溶性和穩(wěn)定性,資料：胺鹽不太傾向于氧化分解，而且事實(shí)上沒有魚腥味；胺鹽溶于水，容易制成糖漿和注射液.,麻黃堿，mp 79 oC，惡臭氣味，在空氣中易氧化,麻黃堿鹽酸鹽，mp 217 oC，無味，在空氣中穩(wěn)定,32,普魯卡因,鹽酸普魯卡因（局部麻醉藥

10、）,成鹽后水溶性和穩(wěn)定性增加,33,意義：2、胺的分離和提純,苯甲酸，苯胺（ 乙酸乙酯）,水層,油層,苯胺,苯甲酸,34,常用的?；瘎?酸酐、酰鹵,CH3-NH2,甲胺,N-甲基乙酰胺,2. ?；磻?yīng)Acylation,活性大,活性小,35,?；磻?yīng)的意義：改善藥物的性質(zhì)，如提高脂溶性、降低毒性等.有機(jī)合成中用于保護(hù)氨基.,對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛，解熱鎮(zhèn)痛藥）,36,苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展過程：,乙酰苯胺 (1886年)毒

11、性：出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸,非那西?。?887年）毒性：對(duì)腎有持續(xù)性毒性,撲熱息痛（1893年）毒性：低于非那西丁,苯胺劇毒，破壞造血系統(tǒng),37,3. 磺?；磻?yīng)sulfonylation,+,,,,R,N,H,2,,SO,2,Cl,,,,,,,,,,,苯磺酰氯,生成鹽，溶解,,叔胺？,苯磺酰胺,不反應(yīng)。,38,用于鑒別：伯胺仲胺叔胺,,,(1) 苯磺酰氯,(2) NaOH,Hinsberg(興斯堡）試驗(yàn)法,（＋）成

12、鹽溶解,（＋）析出結(jié)晶,（－）分層,39,4. 與亞硝酸(nitrous acid)反應(yīng),不同的胺與HNO2發(fā)生不同的化學(xué)反應(yīng)。,問題：胺可以分成幾類？,40,⑴與伯胺反應(yīng)：形成重氮鹽,不穩(wěn)定,較穩(wěn)定,41,,a.形成硝鎓離子（親電試劑）,硝鎓離子,催化劑,機(jī)理：,①形成重氮鹽,42,b. 形成N-亞硝胺,+,,N-亞硝胺,仲胺只到這一步,43,c. 形成重氮離子,,重氮離子,..,,44,②脂肪重氮鹽低溫分解,R-NH2,可測(cè)定NH2

13、的含量,,0~5 oC,,不穩(wěn)定,45,③芳香重氮鹽室溫分解,0-5,0,C,HNO2,,低溫時(shí)比脂肪重氮鹽穩(wěn)定,46,7N：1s22s22p2,,sp等性雜化,結(jié)構(gòu),1 2,1號(hào),sp雜化軌道,p軌道,問：為什么芳香重氮鹽比較穩(wěn)定？,47,7N：1s22s22p3,,sp不等性雜化,1 2,2號(hào),sp雜化軌道,p軌道,48,重氮基是線型結(jié)構(gòu),1 2,?-?共軛使重氮鹽較穩(wěn)定,49,實(shí)驗(yàn) 芳香伯胺與亞硝酸的反應(yīng),在試管

14、①中加入苯胺,加入鹽酸至酸性,在冰水浴中加入亞硝酸鈉生成重氮鹽,將一部分重氮鹽加熱，有大量氣泡生成,在另一部分重氮鹽中加入β-萘酚,出現(xiàn)紅色沉淀,,50,⑵ 與仲胺反應(yīng)：形成N-亞硝胺,R2N－N＝O,（黃色）,（黃色）,51,實(shí)驗(yàn) 仲胺與亞硝酸的反應(yīng),,試管②—二乙胺,試管③—N-甲基苯胺,分別加入鹽酸調(diào)至酸性,分別加入亞硝酸鈉,出現(xiàn)黃色,加入氫氧化鈉后顏色不變,②,③,②,③,52,N－亞硝基化合物與癌,人類癌癥約有60～9

15、0%是受環(huán)境影響而產(chǎn)生，其中90%又與化學(xué)物質(zhì)有關(guān)，因此化學(xué)致癌物是環(huán)境中主要致癌因子。N－亞硝基化合物是化學(xué)致癌物中比較普通和重要的一種，它經(jīng)前體物硝酸鹽、亞硝酸鹽和胺，并通過食物和水在體內(nèi)合成。常食新鮮蔬菜和水果，少食腌熏食品和含有硝酸鹽和亞硝酸鹽的肉制品，限制硝酸鹽和亞硝鹽的攝入量，對(duì)預(yù)防腫瘤的發(fā)生極為重要。,53,自1956年Magcc和Barncss首先發(fā)現(xiàn)二甲基亞硝胺有致癌性以來，人們就N－亞硝基化合物與癌的關(guān)系進(jìn)行了不斷的

16、探索。在已發(fā)現(xiàn)的近300種此類化合物中80%以上有致癌作用，至今未發(fā)現(xiàn)任何一種動(dòng)物能耐受而不發(fā)生癌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查提示，N－亞硝基化合物對(duì)人類有致癌的危險(xiǎn)性，特別在肝癌、鼻咽癌、食道癌及胃癌的發(fā)生上可能具有重要作用。,54,⑶與叔胺反應(yīng),R3N,翠綠色,溶解,重新游離,55,苯環(huán)發(fā)生親電取代反應(yīng),桔黃色,翠綠色,+ HO-NO,H+,,,,,,,,,OH－,機(jī)理：,56,實(shí)驗(yàn) 叔胺與亞硝酸的反應(yīng),,試管④—三乙胺,試管

17、⑤—N,N-二甲基苯胺,分別加入鹽酸調(diào)至酸性,分別加入亞硝酸鈉,試管⑤出現(xiàn)桔黃色,加入氫氧化鈉后試管⑤出現(xiàn)綠色,④,⑤,④,⑤,57,R-NH2Ar-NH2,脂肪仲胺芳香仲胺,脂肪叔胺芳香叔胺,,生成鹽，溶解,N-亞硝基胺（黃色，加堿不變色）,C-亞硝基化合物(桔黃色，加堿變翠綠色）,重氮鹽, 加熱放N2,（三）胺的鑒別,58,白色沉淀,,苯胺的鑒別：,59,－I效應(yīng)(次要)和p-? 共軛(主要)使苯環(huán)的電子云密度增大，苯環(huán)

18、得到活化。,,,,,,－I效應(yīng)（次要）,p-? 共軛,,活化,強(qiáng)烈致活的鄰、對(duì)位定位基,60,,黃色固體，加堿不變色,桔黃色，加堿變翠綠色,加熱后放N2,練習(xí)：,1. 鑒別下列化合物,61,苯胺乙胺乙酰胺尿素,,(+)白色沉淀,（-）,（-）,（-）,(+)變藍(lán),（-）,（-）,(+)紫紅色,（-）,62,,2. 在0～5 oC與HNO2反應(yīng)生成重氮鹽的是,D. （CH3CH2）2NH,C.,A. CH3CH2NH2,B.,√,

19、63,3.與HNO2反應(yīng)生成致癌物N-亞硝基胺化合物的是,C.,B.,√,A.,CH3CH2NH2,（CH3CH2）3N,D.,64,4. 能與苯磺酰氯反應(yīng)，所得產(chǎn)物可溶于堿的是A. 苯胺 B. N-甲基苯胺 C. N,N-二甲基苯胺 D. 三甲胺,√,,65,第二節(jié) 重氮鹽和偶氮化合物,Diazonium salts and azo compound,一、

20、官能團(tuán)和命名,氯化重氮苯,偶氮苯,66,二、重氮鹽的性質(zhì),,放氮形成Ar+，發(fā)生取代反應(yīng),,是弱的親電試劑，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng),,,67,,1.重氮基被取代（放氮反應(yīng)） 自學(xué),68,2. 偶聯(lián)反應(yīng)(coupling reaction) （留氮 反應(yīng)）,苯環(huán)的親電取代反應(yīng),,,是較弱的親電試劑，只能進(jìn)攻活性高的芳環(huán),69,4-二甲氨基偶氮苯 黃色,+,強(qiáng)烈致活的鄰、對(duì)位定位基,⑴.與芳胺作用,反應(yīng)條件：中性或弱酸性，強(qiáng)酸性不反應(yīng),7

21、0,⑵.與酚類作用,反應(yīng)條件：弱堿性,+,4-羥基偶氮苯 橘黃色,71,,,,,72,偶聯(lián)反應(yīng)的重要用途是合成偶氮染料,偶氮染料 azo dyes 偶氮基(-N=N-)兩端連接芳基的一類有機(jī)化合物。偶氮染料是合成染料中品種最多的一類，廣泛用于多種天然和合成纖維的染色和印花，也用于油漆、塑料、橡膠等的著色。 德國(guó)化學(xué)家J.P.格里斯在1858年發(fā)現(xiàn)了苯胺的重氮化反應(yīng);1861年Ch.曼恩發(fā)現(xiàn)芳香胺重氮鹽能與芳香

22、胺或芳香酚偶合，從此得到第一個(gè)偶氮染料——苯胺黃；,73,蘇丹紅,“蘇丹紅”并非食品添加劑，而是一種化學(xué)染色劑。該物質(zhì)具有偶氮結(jié)構(gòu)，由于這種化學(xué)結(jié)構(gòu)的性質(zhì)決定了它具有致癌性，對(duì)人體的肝腎器官具有明顯的毒性作用。,,Sudan l (蘇丹1號(hào),黃色),74,第三節(jié) 生物堿,生物堿,是生物體內(nèi)一類含氮的具有一定生理活性的有機(jī)堿性化合物（又稱植物堿）。,,75,一、結(jié)構(gòu),,多數(shù)屬于仲胺 、叔胺或季銨類，常含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)。,小檗堿（黃連）

23、 抗菌、消炎,76,喜樹堿（喜樹） 抗癌,77,奎寧（金雞納樹） 抗瘧疾,,78,二、生物堿的通性,1. 物理性質(zhì),難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。,生物堿多數(shù)味苦無色。,多數(shù)生物堿具有旋光性，大多是 左旋的，具有明顯的生理效應(yīng)。,79,2. 化學(xué)性質(zhì),(1) 堿性——與強(qiáng)酸生成鹽,易溶于水,80,例：煙堿的提取,水蒸氣蒸餾或有機(jī)溶劑萃取,,81,(3) 顯色反應(yīng)——與濃硫酸、甲醛濃硫酸、濃鹽酸等呈現(xiàn)特殊的顏色反應(yīng)。,(2

24、) 沉淀反應(yīng)——與生物堿試劑（如苦味 酸、磷鎢酸、碘化汞鉀）等發(fā)生沉淀 反應(yīng)。,82,R = R’=H 嗎啡堿 morphineR = CH3 R’=H 可待因 codeine,R =R’= 海洛因 Heroin,三、嗎啡、可待因和海洛因的結(jié)構(gòu)、功能與毒性,83,其它鎮(zhèn)痛藥,鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，但成癮性小,鹽酸美沙酮,度冷丁,臨床

25、用于海洛因成癮的戒除治療,84,麻黃堿,去氧麻黃素（又名冰毒）,（冰毒，有強(qiáng)烈的至幻性和成癮性）,85,總結(jié),氨基的氧化反應(yīng),顯堿性,,?；磻?yīng)：親核試劑,86,1. 堿性,CH3-NH2 + H2O CH3-NH3+ + OH-,氮上的電子云密度越大就越不穩(wěn)定，堿性越大,空間位阻越小，堿性越大,正離子在溶劑中越穩(wěn)定，其正向反應(yīng)越容易，胺的堿性越大,87,季銨堿 >,88,CH3-NH2,活性大,活性小,

26、2. 親核試劑,?；磻?yīng),89,3. 氨基的氧化反應(yīng),R-NH2Ar-NH2,脂肪仲胺芳香仲胺,脂肪叔胺芳香叔胺,,生成鹽，溶解,N-亞硝基胺（黃色，加堿不變色）,C-亞硝基化合物(桔黃色，加堿變翠綠色）,重氮鹽, 加熱放N2,90,4. 重氮鹽的性質(zhì)－偶聯(lián)反應(yīng),4-二甲氨基偶氮苯 黃色,+,,91,3－甲基－3－己烯－2－酮,6 5 4 3 2 1,命名補(bǔ)充：