第四章生物堿介紹

1、天然產(chǎn)物化學(xué),,?,一、概述,十九世紀(jì)德國學(xué)者F.W.Sertrner從鴉片中分離出嗎啡堿(morphine)現(xiàn)從自然界中分離得到約10000種《全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全》中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如：,,,,,,一、概述,鴉片中的嗎啡——鎮(zhèn)痛作用 麻黃中的麻黃堿——止喘作用 長春花中的長春堿——抗癌活性 黃連中的小檗(bo)堿——抗菌消炎作用 山莨菪(langda

2、ng)堿——抗中毒性休克作用生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索，如：,,,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯堿（cocaine）雖有很強(qiáng)的局部麻醉作用，但是毒性較大，久用容易成癮,,普魯卡因procaine(合成品)局麻藥,古柯堿cocaine（可卡因）,指天然產(chǎn)的一類含氮的有機(jī)化合物；多數(shù)具有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)；多數(shù)有較強(qiáng)的生理活性。,一、概述,㈡分布 存在于一百

3、多個(gè)科中如：豆科、茄科、防己科、罌粟科、毛茛科等植物中。,,㈠生物堿的定義,一、概述,1.游離堿：堿性極弱，以游離堿的形式存在。2.成 鹽：有機(jī)酸有：檸檬酸、酒石酸等；特殊的 酸類：烏頭酸、綠原酸等；無機(jī)酸：硫酸、鹽酸等。3.苷 類：以苷的形式存在于植物中；4.酯 類：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物體中的氮氧化物約一百余種。,,㈢存在形式,一、概述,㈣命名規(guī)則1. 類型

4、的命名⑴基核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類等；⑵以來源植物命名，如石蒜科生物堿等。2.單體成分的命名⑴以植物來源的屬、種的名稱命名；如 一葉萩堿⑵也有以生理活性或藥效命名，如：嗎啡(使睡眠)⑶以人名命名的；如：pelletierine,,一、概述,㈤分類方法1.按植物來源分類； 如：石蒜生物堿，長春花生物堿；2.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類； 如：異喹啉生物堿、甾體生物堿；3.按生源結(jié)合化學(xué)分類；

5、 如：來源于鳥氨酸的吡咯生物堿。,,,本 章 內(nèi) 容,,?,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),二、分類,㈠有機(jī)胺類（苯丙氨酸/酪氨酸） 氮原子不結(jié)合在環(huán)內(nèi)的一類生物堿。,,,麻黃堿的特點(diǎn):,二、分類,㈠有機(jī)胺類（苯丙氨酸/酪氨酸） 游離時(shí)可溶于水，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，有揮發(fā)性，不易與大多數(shù)生物堿沉淀試劑反應(yīng)生成沉淀。,,,二、分類,㈠有機(jī)胺類（苯丙氨酸/酪氨酸

6、）,,秋水仙堿colchicine,治療急性痛風(fēng)，并有抑制癌細(xì)胞生長的作用,益母草堿leonurine,對(duì)動(dòng)物子宮有增加其緊張性與節(jié)律性的作用,二、分類,㈡吡咯衍生物由吡咯或四氫吡咯衍生的生物堿。,主要的分類：簡單的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又稱雙稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。,,二、分類,㈡吡咯衍生物簡單的吡咯衍生物,,紅古豆堿

7、cuscohygrine,,紅古豆苦杏仁酸酯,（無活性）,,,,,,（有活性）,似阿托品藥物散瞳、降壓等作用,二、分類,㈡吡咯衍生物,,野百合堿monocrotaline,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,,吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物,二、分類,㈡吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,,吲哚里西啶indolizidine,一葉萩堿securinine,臨床主要用于治療面神經(jīng)麻痹、神經(jīng)衰弱，亦用

8、于小兒麻痹癥和其后遺癥。,Tylophora alkaloids,菲駢吲哚里西啶的衍生物,二、分類,㈢吡啶衍生物由吡啶或六氫吡啶衍生的生物堿。分：簡單吡啶衍生物、喹諾里西啶（quinolizidine）,,二、分類,㈢吡啶衍生物,,actinidine,ricinine,cytisine,興奮中樞神經(jīng),含有氰基，毒性較大,二、分類,㈢吡啶衍生物,,matrine,oxymatrine,有抗癌活性,二、分類,㈣莨菪烷（tropane

9、）衍生物由吡咯啶和哌啶駢合而成的雜環(huán)。分：顛茄生物堿（belladonna alkaloids） 古柯生物堿（coca alkaloids）,,二、分類,莨菪堿是由莨菪醇（tuopine）與莨菪酸（tuopic acid）縮合而生成的酯：,,莨菪醇,莨菪酸,莨菪堿（阿托品）,+,,縮合,二、分類,顛茄生物堿（belladonna alkaloids）,,莨菪堿hyoscyamine,阿托品atropine,東莨菪

10、堿scopolamine,山莨菪堿anisodamine,樟柳堿anisodine,二、分類,古柯生物堿（coca alkaloids）,,愛康寧ecgonine,古柯堿cocaine,二、分類,㈤喹啉衍生物,,,喜樹堿camptothecine,治白血病和直腸癌,內(nèi)酯結(jié)構(gòu),堿化開環(huán),成鹽溶于水,,二、分類,㈥異喹啉衍生物,分：1-苯甲基異喹啉型 雙苯甲基異喹啉型 原小檗堿型

11、阿樸啡型 原阿樸啡型 嗎啡烷型 原托品堿型,,異喹啉isoquinoline,二、分類,㈥異喹啉衍生物,1-苯甲基異喹啉型,,1-benzyl-isoquinoline,二、分類,雙苯甲基異喹啉型,,唐松草堿thalicarpine,二、分類,原小檗堿型 protoberberine,,二、分類,原小檗堿型,,二、分類,阿樸啡型,,二、分類,原阿樸啡型,,二、分類,嗎啡烷型,,嗎啡烷

12、morphinane,二、分類,原托品堿型,,原托品堿protopine,二、分類,㈦菲啶（phenanthridine）衍生物屬異喹啉類衍生物，重要的類型有：苯駢菲啶類吡咯駢菲啶類,,二、分類,㈦菲啶（phenanthridine）衍生物 苯駢菲啶類 吡咯駢菲啶類,,二、分類,㈧吖啶酮（acridone）衍生物,,吖啶,二、分類,㈨吲哚（yinduo）衍生物

13、,,吲哚,麥角新堿ergonovineergometrine,二、分類,㈨吲哚（yinduo）衍生物,,二、分類,㈩ 咪唑（imidazole）衍生物,,二、分類,(十一) 喹唑酮（quinazolidone）衍生物,,二、分類,(十二) 嘌呤（purine）衍生物,,嘌呤,二、分類,(十三) 甾體生物堿類,,貝母堿peimineverticine,二、分類,(十四) 萜生物堿類,,烏頭堿毒性極大，產(chǎn)生毒性的根源是含有二

14、個(gè)酯鍵。,經(jīng)水解后生成的烏頭原堿，其毒性極小。這就是中醫(yī)用烏頭、附子必經(jīng)炮制的原由。,二、分類,(十五) 大環(huán)生物堿類,,二、分類,(十六) 其他類型生物堿,,本 章 內(nèi) 容,,?,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),（一）一般性質(zhì)1.形態(tài)——多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點(diǎn)。 少數(shù)常溫下——液體（多不含氧，若含多成酯鍵）,,,,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),2.顏色——多為無色或白色，少數(shù)有色。,,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),,一葉萩

15、堿（黃色）,一葉萩堿是淡黃色結(jié)晶體，但其鹽則無色，這說明可能是由于其分子中氮原子上的孤電子能與環(huán)內(nèi)雙鍵產(chǎn)生跨環(huán)共軛的緣故。,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),3.味 覺——多具苦味。4.揮發(fā)性——多無揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。5.旋光性——多為左旋光性。 有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。 如：菸(yan)堿 中性溶液——左旋光性

16、 酸性溶液——右旋光性 多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。,,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),*酸、堿均為1%。,,6.溶解度 (1)游離堿,類別 極性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-,非酚性 較弱 脂溶性 — + + —

17、,季銨堿 強(qiáng) 水溶性 + — + +,氮氧化物 半極性 中等水溶 + ± + +,兩性: Ar-OH 較弱 脂溶性 — + + + -COOH 強(qiáng) 水溶性 + — +

18、 +,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),6.溶解度 (1)游離堿 少數(shù)酚性堿，由于各種原因而導(dǎo)致不溶堿水中。如：,,三、理化性質(zhì)（一）一般性質(zhì),6.溶解度 (2)成鹽 多易溶于水，不溶或難溶有機(jī)溶劑。 含氧酸鹽的水溶性往往較大。 與大分子有機(jī)酸所形成的鹽水溶性差 與小分子有機(jī)酸或無機(jī)酸成鹽水溶性較好。,,,三

19、、理化性質(zhì)（二）堿性,（二）堿性 1.堿性的來源,2.堿性強(qiáng)弱的表示方法,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,2.堿性強(qiáng)弱的表示方法,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（1）雜化方式,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng),,連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng),氮原子附近若

20、有吸電基團(tuán)，堿性減弱。,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng),氮原子孤電子對(duì)處于P~?共軛體系時(shí)，堿性減弱。,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（2）電子效應(yīng),誘導(dǎo)——場效應(yīng)：堿性降低。,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（3）立體因素,叔胺分子——堿性降低但如：苦參堿——使堿性增強(qiáng),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵,若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵

21、，可使堿性增強(qiáng)。（指成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵）,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（4）分子內(nèi)氫鍵,,,,,,,,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu),,三、理

22、化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu),,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu),,N原子處在稠環(huán)的“橋頭”——張力較大,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素（5）分子內(nèi)互變異構(gòu) 互變異構(gòu)的條件： ①環(huán)叔胺分子，氮原子的α、β位有雙鍵； ②環(huán)叔胺分子，氮原子的α位有-OH； ③處于稠環(huán)橋頭的N，不能異構(gòu)化。

23、,,,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,3.影響堿性強(qiáng)弱的因素堿性強(qiáng)弱：,,,三、理化性質(zhì)（二）堿性,比較堿性強(qiáng)弱：,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽 生物堿與酸成鹽，對(duì)質(zhì)子化來說，仲胺、叔胺生物堿成鹽時(shí)，質(zhì)子多結(jié)合于氮原子。 季胺堿、氮雜縮醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨環(huán)效應(yīng)形式存在的生物堿，質(zhì)子化則往往并非發(fā)生在氮原子上。,,,,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽1.季胺堿的成鹽,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽2.含氮

24、雜縮醛的成鹽,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽2.含氮雜縮醛的成鹽,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽3.具有烯胺結(jié)構(gòu)的成鹽,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽3.具有烯胺結(jié)構(gòu)的成鹽,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽*稠環(huán)橋頭N原子不能形成亞胺形式的鹽。,,三、理化性質(zhì),（三）成鹽4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)的成鹽,,N原子孤電子對(duì)空間上靠近酮基時(shí)，則產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng),三、理化性質(zhì),（三）成鹽4.涉及氮原子跨環(huán)效應(yīng)的成鹽,,三、理化性質(zhì),（四）沉淀反應(yīng)用途：

25、 鑒別和提取分離主要內(nèi)容： 1.沉淀試劑 2.反應(yīng)原理 3.反應(yīng)條件,,三、理化性質(zhì),（四）沉淀反應(yīng) 1.沉淀試劑金屬鹽類碘-碘化鉀（Wagner）KI-I2 棕褐色沉淀碘化鉍鉀（Dragendoff）BiI3?KI 紅棕色沉淀碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI2?2KI 類白色沉淀

26、 若加過量試劑，沉淀又被溶解氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黃色晶形沉淀,,三、理化性質(zhì),（四）沉淀反應(yīng) 1.沉淀試劑酸類——硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO2?12WO3 乳白色酚酸類——苦味酸(Hager試劑) 2,4,6-三硝基苯酚黃色復(fù)鹽—— 雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate) 硫氰酸鉻銨試劑

27、 生成難溶性復(fù)鹽 紫紅色,,三、理化性質(zhì),（四）沉淀反應(yīng) 2.反應(yīng)原理：生成更大多分子復(fù)鹽和絡(luò)鹽,,,三、理化性質(zhì),（四）沉淀反應(yīng) 3.沉淀反應(yīng)條件（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行； （若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時(shí)，含水量>50%； （當(dāng)醇含量>50%時(shí)可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不易加入多量。 （如

28、：過量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）,,三、理化性質(zhì),（五）顯色反應(yīng)（鑒別）Frohde試劑：1%鉬酸鈉或5%鉬酸銨的濃硫酸溶液 烏頭堿顯黃棕色，黃連素顯棕綠色Mandelin試劑：1%釩酸銨的濃硫酸溶液 嗎啡顯棕色，可待因顯藍(lán)色Marquis試劑：0.2 mL 30%甲醛溶液和10 mL濃硫酸

29、 嗎啡顯橙色至紫色， 可待因顯紅色至黃棕色,,三、理化性質(zhì),（六）C-N鍵的裂解反應(yīng)（基本骨架的測(cè)定）霍夫曼降解（Hofmann degradation）,,三、理化性質(zhì),,反應(yīng)條件：N原子的?位具有H,三、理化性質(zhì),（一）一般性質(zhì)（二）堿性（三）成鹽（四）沉淀反應(yīng)（五）顯色反應(yīng)（六）C-N鍵的裂解反應(yīng),,,本 章 內(nèi) 容,,?,四、提取分離

30、,（一）提取 1.酸水提取法 2.醇類溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法,,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法：冷提法（滲漉法、冷浸法） 酸性水——0.1% ~ 1%H2SO4、HCl、HOAc等,,四、提取分離（一）提取,1.酸水提取法 此法缺點(diǎn)： 提取液體積較大（濃縮困難）

31、 提取液中水溶性雜質(zhì)多 解決方法： （1）離子交換樹脂法 （2）沉淀法,,四、提取分離（一）提取,2.醇類溶劑提取法,,生 藥,H+ / H2O,藥 渣,醇 液,OH-/H2O,醇或酸性醇,揮醇；加酸水,堿性較弱的堿,親水性Alk,,,,,,,,,CHCl3,沉 淀,Alk,OH-/H2O CHCl3,,,,,四、提取分離（

32、一）提取,3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法,,生 藥,殘 渣,CHCl3,CHCl3,H+/H2O,堿化（如NH4OH）（使Alk游離）滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）,H+/H2O,OH-/H2O,Alk沉淀,親水性Alk,堿性較弱的Alk,,,,,,,,,,四、提取分離,（一）提取 1.酸水提取法 2.醇類溶劑提取法 3.與水不相混溶的有機(jī)溶劑提取法（二

33、）分離 溶解性——重結(jié)晶法、沉淀法 堿性強(qiáng)弱——pH梯度萃取 色譜法,,苦參堿和氧化苦參堿混合物,,苦參堿,氧化苦參堿,少量CHCl3溶解,CHCl3 液,加入10倍量的乙醚,沉淀（氧化苦參堿）,母液（苦參堿）,,,,,,四、提取分離（二）分離,,1.根據(jù)Alk及其鹽的溶解度不同進(jìn)行分離,,四、提取分離（二）分離,,2.根據(jù)Alk的堿性差異進(jìn)行分離,四、提

34、取分離（二）分離,3.色譜法⑴吸附劑：柱色譜法常用氧化鋁（偶用硅膠）；⑵展開劑：游離Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫⑶化合物極性判斷：①相似結(jié)構(gòu)：雙鍵多、含氧官能團(tuán)多——?jiǎng)t極性大②在含氧官能團(tuán)中：,,四、提取分離（二）分離,4.利用生物堿分子中特殊官能團(tuán)的性質(zhì)進(jìn)行分離,,含羧基的生物堿----可用碳酸氫鈉水溶液萃取 分離。含酚羥基的生物堿----可用氫氧化鈉水溶液萃取分離

35、 （嗎啡和可待因）。含內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿----用熱的氫氧化鈉開環(huán)、加酸環(huán)合的性質(zhì)予以分離(喜樹堿)。,嗎啡 R=H 可待因 R=CH3,嗎啡和可待因混合物,CHCl3溶解,氯仿溶液,1~2% NaOH溶液萃取,堿水液,CHCl3液,弱酸酸化CHCl3萃取,回收溶劑,可待因,CHCl3液,嗎 啡,回收溶劑,,,,,,,,,本 章 內(nèi) 容,,?,五、結(jié)構(gòu)鑒定,（一）色譜法

36、 測(cè)定理化常數(shù)（如：熔點(diǎn)），與文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照，與對(duì)照品共薄層，測(cè)定其衍生物的理化數(shù)據(jù)等。 1.薄層色譜法 2.紙色譜法,,五、結(jié)構(gòu)鑒定,（二）四大光譜 紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振UV——反映分子中所含共軛系統(tǒng)情況；IR——利用特征吸收峰，鑒定結(jié)構(gòu)中主要官能團(tuán)；NMR——各種技術(shù)圖譜測(cè)定結(jié)構(gòu)；MS——依據(jù)文獻(xiàn)，結(jié)合主要生物堿類型的質(zhì)譜特征進(jìn)行解析。,,毒藜?jí)A

37、其紫外光譜吸收峰 261nm與吡啶吸收峰相似。說明若是吡啶的衍生物，分子中取代基與吡啶母核不存在共軛效應(yīng)，否則吸收峰會(huì)發(fā)生變化。因此推測(cè)很可能是吡啶的衍生物。紅外光譜?max1598，1586，1484cm-1亦反映這種推測(cè)。,利血平分子式為C33H40O9N2，通過紅外吸收光譜，示其分子中含有-NH-（3484 cm-1），兩種不同的羰基（1580 和1499 cm-1），芳烴基（1153 及1031 cm-1）和6-甲氧基吲哚基（1

38、613 cm-1）等而其紫外吸收光譜 215nm、267nm、295nm，也示其分子中有6-甲氧基吲哚發(fā)色基團(tuán)的存在。還可將待鑒定的生物堿與對(duì)照品共作IR而加以確認(rèn)。,（１）不同結(jié)構(gòu)類型Ｎ上質(zhì)子的化學(xué)位移值范圍：　 脂肪胺 芳香胺 酰胺 0.3～2.2 2.6～5.0 　 5.2 ～ 10（２）

39、生物堿不同類型Ｎ原子上甲基的化學(xué)位移值范圍：　　?。卧宇愋汀　?N－ CH3一般范圍　　　　叔胺　　　 1.97~2.56　　　　　　　　　仲胺　　　 2.3~2.5　　　　　　　芳叔胺和芳仲胺　　 2.6~3.1　　 　　　　芳雜環(huán)　　

40、 2.7~4.0　　　　　 　　　　酰胺　　　 2.6~3.1　　　　　 　　　　季銨　　　 2.7~3.5,?- 裂解：裂解主要發(fā)生在和氮原子相連的?-碳和β- 碳之間的 ?- 鍵上。,THE END,人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，