呼吸道感染常用口服抗生素藥理學(xué)特性比較概述

1、呼吸道感染常用口服抗生素藥理學(xué)特性比較,抗生素與人體菌群平衡的考慮,抗生素 細(xì)菌 人體 抗生素的應(yīng)用必須考慮這三者的關(guān)系,,,,抗菌藥物體內(nèi)療效的決定因素,對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的酶穩(wěn)定生物利用度高組織穿透性好,?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與藥代特點(diǎn),分子極性決定了穿過(guò)腸粘膜能力陰離子單極性疏水口服β-內(nèi)酰胺類抗生素，主要通過(guò)腸道細(xì)胞中的單純擴(kuò)散吸收，胞漿刷狀緣膜—脂質(zhì)屏障限制了其吸收率兼性極

2、性親水β-內(nèi)酰胺類抗生素則通過(guò)質(zhì)子以來(lái)雙肽主動(dòng)運(yùn)輸通道吸收，這過(guò)程為耗能過(guò)程，并且有結(jié)構(gòu)特異性由于?？虅诜肿又匈|(zhì)子化氨基基團(tuán)及其結(jié)構(gòu)特異性，使?？虅诰哂辛己蒙锢枚?頭孢克洛對(duì)細(xì)菌β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性顯著增強(qiáng),,,希刻勞發(fā)展簡(jiǎn)史,1974年14屆ICAAC報(bào)導(dǎo)1979年美國(guó)上市屬第二代頭孢菌素，臨床應(yīng)用至今已30年應(yīng)用于咽炎、扁桃體炎AECB（Acute Bacterial Exacerbations of Chronic

3、 Bronchitis）急性支氣管炎繼發(fā)性細(xì)菌感染,,,?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu),頭孢克洛分子結(jié)構(gòu),3-氯-7-D-（2-苯基甘氨酸基）-3-頭孢烯-4－羧酸單水化合物屬于極性和兩性頭孢菌素，Cl取代增強(qiáng)了對(duì)嗜血流感活性,游離α-氨基是質(zhì)子化集團(tuán)，羧基在酸性pH中去質(zhì)子化,雙極性分子結(jié)構(gòu)，增加了穿透細(xì)胞外膜的能力3位上的氯原子增加了對(duì)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性與細(xì)菌細(xì)胞壁PBPs有高度親和力，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽鏈的交叉連接，使細(xì)菌細(xì)胞壁不能合成,

4、?？虅?獨(dú)特結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)其組織穿透能力、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性顯著增強(qiáng),?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與作用,化合物離子極性決定了其親水性和疏水性親水性和疏水性特點(diǎn)影響藥物與胞漿膜（G+菌）或胞周間隙（G-菌）特異蛋白質(zhì)受體（青霉素結(jié)合蛋白PBP）結(jié)合能力，所以分子極性不同藥物與這些受體結(jié)合能力不同,頭孢克洛體外抗菌活性(敏感率和耐藥率%),流感嗜血桿菌副流感嗜血桿菌卡他莫拉菌 金葡菌 大腸桿菌酶(-)酶(+)酶(-)酶(+

5、)酶+ (MSSA) 敏感率9290.298.290.6 99.5 96.285.3 耐藥率2.34.50.73.10 1.08.1,,,,Preston DA J Chemother. 1998;10:195,,全球10個(gè)國(guó)家近700株臨床分離株,希刻勞分子結(jié)構(gòu)與抗菌活性,*R:MIC≥32mg/l，CLSI VOL 2

6、8 NO.1,3種口服7β-D-苯甘氨酰氨基-3-置換的頭孢菌素的抗菌譜*,?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與抗菌活性,頭孢克洛與頭孢丙烯對(duì)部分常見(jiàn)菌株MIC90（μg/ml）比較,?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與抗菌活性,MIC90 mg/l和耐藥率%括號(hào)中數(shù)字為菌株數(shù)*部分菌株產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶；,**對(duì)阿莫西林-克拉維酸1.8%R而對(duì)頭孢克洛0%R的1結(jié)果不可能***NCCLS（1993）的藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)：頭孢克肟MIC≤1mg/l敏感，因此該耐藥率需更正為0.0%

7、,肺炎球菌對(duì)部分有口服活性β內(nèi)酰胺類抗生素的體外藥敏,頭孢克洛生物利用度高,,,?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與耐受性,口服抗菌藥物最常見(jiàn)不良事件為消化道不良反應(yīng)影響口服抗菌藥物消化道不良反應(yīng)因素生物利用度與腸道殘留率消化道直接作用肝腸循環(huán)百分率主要排泄途徑有無(wú)經(jīng)腸道排泄活性代謝物,抗生素腸道殘留物量的主要因素與腸道菌群因果關(guān)系,?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與耐受性,由于?？虅陔p極性，使其具有下列特點(diǎn)生物利用度>90%主要經(jīng)腎排泄，尿中回收率

8、>70%無(wú)活性代謝物無(wú)肝腸循環(huán)無(wú)直接消化道刺激反應(yīng)（一水化合物）具有15%自然降解率正是上述特點(diǎn)，使本品與其它口服抗菌藥物相比消化道不良反應(yīng)明顯降低，提高了耐受性,?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與生物利用度及藥代,?？虅谏锢枚?0-95%頭孢布烯85%；頭孢泊肟酯51%；頭孢他美酯50%；頭孢克肟48%；頭孢呋新酯36%禁食狀態(tài)服用1hr達(dá)峰，85%原型經(jīng)腎排出，15%經(jīng)自發(fā)性降解，無(wú)肝代謝，高吸收率使具有高組織穿透率與低消化道

9、發(fā)生率劑量100-1000mg，劑量與血濃有良好線性關(guān)系無(wú)活性代謝產(chǎn)物加之半衰期短，體內(nèi)無(wú)積蓄現(xiàn)象,,?？虅诘纳锢枚?1、Data on file2、Clin Ther. 1991;13:189-1933、Sides GD,Franson TR, Desante KA,et al. A comprechensive review of the clinical pharmacology and pharmacokineti

10、cs of cefaclor. Clin Ther.1988;11(suppl A):5-194、Hyslop DL. Cefaclor satety profile: a ten-year review. Clin Ther.1988;11(suppl A):83-945、Hampel B, Lode H,Bruckner G,et al.Comparative pharmacokinetics of sulbactam/ampi

11、cillin in human volunteer. Drug.1988;35 suppl7:29-336、Gooch WM 3rd.Blair E.Puopolo A.Effectiveness of five days of therapy with cefuoxime axetil suspension for treatment of acute otitis media.Pediatr infect Dis J. 1996;

12、15(2):157-1647、Rodvold KA.Clinical pharmacokinetics of clarithromycin.Clin Pharmacokinet.1999;37(5);385-3988、Piscitelli SC, Danziger LH,Rodvold KA.Clarithromycin and azithromycin:new macrolide antibiotics.Clin Pharm.19

13、92:11(2):137-1529、陳慧中.頭孢地尼藥理和臨床應(yīng)用的研究發(fā)展.中國(guó)實(shí)用兒科雜志.2004;19(4):249-251,一般認(rèn)為，口服藥物胃腸道吸收率越高，對(duì)腸道正常菌群影響小，胃腸道不適和腹瀉的發(fā)生率越低,常用口服β內(nèi)酰胺抗生素的腹瀉發(fā)生率,頭孢克洛組織穿透性良好,,,?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與呼吸道粘膜良好穿透性,呼吸道感染，細(xì)菌首先侵入粘膜，并在感染過(guò)程中潛伏在粘膜中治療呼吸道感染抗菌藥物應(yīng)具有呼吸道粘膜良好穿透性,?？虅?/p>

14、分子結(jié)構(gòu)與其抗菌活性（陰陽(yáng)俱全）的關(guān)系,a=疏水性（陰性電荷為主，但為陰離子和多陰離子極性）b=親水性（陽(yáng)性電荷為主，兼性和多陽(yáng)離子、陰離子極性）,主要活性次要活性,這個(gè)模式圖顯示了β內(nèi)酰胺類分子作用于胞漿膜上或內(nèi)膜上特異性青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的難易程度。這種結(jié)合受細(xì)菌種類、抗生素親水性和疏水性的影響，藥物的親水性和疏水性主要取決于陰離子和陽(yáng)離子極性基團(tuán)的數(shù)量和分布,?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與穿透速度,?？虅谶M(jìn)入G-菌胞周間隙速度取決于

15、雙極性中陽(yáng)離子基團(tuán)，與其它以陰離子極性為主的β-內(nèi)酰胺類抗生素相比，穿透G-菌細(xì)胞壁速度要快,滲透系數(shù)（P）和在大腸桿菌LC411中的相對(duì)穿透指數(shù)（R）,*平均值(標(biāo)準(zhǔn)誤),滲透系數(shù)（P）和在卡他莫拉菌LC7007中的相對(duì)穿透指數(shù)（R）,*平均值(標(biāo)準(zhǔn)誤),27,Data on file. Lilly Research LabEden T, Anari M, Ernstson S, et al. Penetration of cefa

16、clor to adenoid tissue and middle ear fluid in secretory otitis media. Scand J Infect Dis 1983; Suppl 39:48-52張秀珍，胡云建，趙敏等. 2001-2003年社區(qū)呼吸道感染病原菌耐藥動(dòng)態(tài). 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2004;14(7):744-748,希刻勞?在血液及組織中濃度,?？虅趯?duì)流感嗜血桿菌的MIC值3,頭孢克洛在下呼

17、吸道和間質(zhì)中穿透性,MAZZEI T. Journal of Chemotherapy 2000;12(1):53-62,希刻勞分子結(jié)構(gòu)與呼吸道粘膜良好穿透性,由于?？虅陔p極性中陽(yáng)離子基團(tuán)與其它以陰離子極性為主β-內(nèi)酰胺類抗生素相比穿透速率快，感染部位藥物濃度高，有更強(qiáng)抗菌效應(yīng),從上表知對(duì)卡他莫拉菌，頭孢克洛穿透率（滲透系數(shù)）是頭孢呋辛3倍和頭孢布騰的4倍,?？虅诜肿咏Y(jié)構(gòu)與粘膜穿透性,能穿透進(jìn)入呼吸道粘膜滲透系數(shù)為頭孢呋新3倍，為頭孢

18、布烯4倍,安全性,本品不良事件發(fā)生率較低上市后調(diào)查常見(jiàn)不良事件變態(tài)反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)血管神經(jīng)性水腫面部水腫低血壓,1400例臨床應(yīng)用中>1%的AE發(fā)生率,PDR 53rd Ed. 1999: P946,,希刻勞臨床研究結(jié)果與其藥理特點(diǎn)的關(guān)系,頭孢克洛治療呼吸道感染療效比較,,,,,,,,,,,,,,,,,,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,頭孢克洛,羥氨芐西林/棒酸,,95%,90%,頭孢克洛組：2

19、50mg，3次/日療程：10天(N=55)羥氨芐西林/棒酸組500mg，3次/日療程：10天(N=52),細(xì)菌性支氣管炎,Maniatis T, et al. Curr Ther Res. 1990;48:308,有效率%,討 論,棒酸胃腸道吸收與羥氨芐青霉素不同步，達(dá)峰時(shí)間延遲于羥氨芐青霉素，影響二者協(xié)同作用對(duì)支氣管粘膜穿透力弱二者療效相似,頭孢克洛與其它頭孢菌素療效比較,7項(xiàng)研究結(jié)果顯示治療支氣管炎和肺炎效果與頭孢丙烯

20、、頭孢布烯相似治療慢性阻塞性肺部疾患加重期和社區(qū)獲得性肺炎效果與頭孢泊肟酯相似治療肺炎效果與頭孢呋辛酯相似治療社區(qū)獲得性肺炎效果與頭孢地尼相似7項(xiàng)研究結(jié)果在臨床療效和細(xì)菌學(xué)效果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Meyers BR. Clin Ther, 2000;22:154,頭孢克洛與大環(huán)內(nèi)酯類相比較,Dark D. Am J Med 1991;91(Suppl 3A):31S-35SKinasewitz G, et al. Eur J Cl

21、in Microbiol Infect Dis 1991;10:872,討 論,治療支氣管炎和肺炎效果與克拉霉素、阿奇霉素相似臨床和細(xì)菌學(xué)有效率均大于90%,頭孢克洛與氟喹諾酮相比較,治療膿性細(xì)菌性支氣管炎和慢性支氣管炎急性加重期與環(huán)丙沙星和洛美沙星有相似效果治療社區(qū)獲得性肺炎與司巴沙星有相似效果環(huán)丙沙星、氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌較低抗菌活性，故此二者不選作常見(jiàn)社區(qū)獲得性呼吸道感染一線用藥,*Hendershot EF. Fluor

22、oquinolones. Dis Clin North Am. 1995;9:715,藥物相互作用,與喹諾酮相比，本品與其它藥物相互作用發(fā)生率低，例如環(huán)丙沙星與茶堿、氧氟沙星與胰島素、甲氰咪胍、氧氟沙性與NSAIDs希刻勞速釋與緩釋片僅見(jiàn)較少相互作用丙磺舒與某些抗酸劑,Meyers BR. Clin Ther, 2000;22:154,?？虅诘木C合優(yōu)勢(shì),,雙極性分子結(jié)構(gòu),Cl原子取代CH3,具有呼吸道粘膜良好穿透性,對(duì)? -內(nèi)酰胺酶

23、高度穩(wěn)定,對(duì)大多數(shù)呼吸道G+、G-病原體均有抗菌活性,,,,,,口服吸收迅速完全，生物利用度高達(dá)95%不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性高藥物相互作用發(fā)生概率低免疫增強(qiáng)作用,正由于這些特點(diǎn)使本品25年臨床應(yīng)用經(jīng)久不衰，在呼吸道感染治療中顯示了可靠療效，良好耐受性,,成人,兒童劑型系列完整,適用人群廣30多年臨床經(jīng)驗(yàn),數(shù)億張?zhí)幏?希刻勞的綜合優(yōu)勢(shì),從1979-2006細(xì)菌敏感性無(wú)顯著變化，對(duì)嗜血流感和卡他莫拉菌敏感度仍為98.6%（