張平pkpd理論及頭孢吡肟的合理應(yīng)用

1、,,抗菌藥物PK/PD理論及臨床應(yīng)用,東莞市人民醫(yī)院 張平 2019年6月,抗菌藥物,病原體,患者,,,,,,,感染,抵抗力,臨床療效,安全性,抗菌作用,耐藥性,抗感染治療：正確藥物選擇≠理想的臨床療效,抗菌藥物的PK和PD,藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)研究人體對(duì)抗菌藥物的影響，包括抗菌藥物的吸收、分布和清除，這三個(gè)方面結(jié)合在一起決定著藥物濃度在體內(nèi)（血清

2、、體液和組織）隨時(shí)間變化的過(guò)程。藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)抗菌藥物對(duì)病原微生物的影響療效作用機(jī)制抗菌藥物對(duì)人體的影響：藥物毒性,,,,PharmacokineticsConcentration vs Time,,,,From PK and PD to PK/PD,Conc.,Time,,PharmacodynamicsEffet vs Time,,,Effect,Conc.,,,PK/PDE

3、ffect vs Time,,,Effect,Time,,,,PK/Pd有很多的參數(shù),PK（藥代動(dòng)力學(xué)）,PD（藥效學(xué)）,生物利用度(F)峰濃度(Cmax，Cpeak)達(dá)峰時(shí)間(Tmax 或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時(shí)間曲線下面積(AUC),最小抑菌濃度(MIC)抗生素后效應(yīng)（PAE）:體內(nèi)PAE與體外并不一致最小抗菌濃度(MAC)抗菌素后白細(xì)胞活

4、性增強(qiáng)效應(yīng)（PALE）時(shí)間殺菌曲線(time-kill curves)MIC ,MAC 僅反映的(體外)抗菌活性不能反映抗菌藥物在體內(nèi)的抑菌或殺菌速度不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高抑菌或殺菌速度不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，抑菌活性可持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間,用于指導(dǎo)臨床用藥的藥效學(xué)參數(shù),T>MIC%：藥物濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間期的百分比，受此參數(shù)制約的抗菌素主要是β-內(nèi)酰胺類。24小時(shí)曲線下面積（AUC）與MIC的比

5、率（AUC24h/MIC,24hAUIC）影響的藥物有萬(wàn)古霉素、替考拉林、阿奇霉素。峰濃度（Peak）與MIC的比率，其相關(guān)藥物有四環(huán)素、氨基甙類及喹諾酮類。,PK/PD重要的三個(gè)參數(shù),,Cmax(PEAK)/MIC喹諾酮、氨基糖苷AUC/MIC萬(wàn)古、阿齊等T>MIC,%青霉素、頭孢菌素,,,,治療細(xì)菌性感染要根據(jù)體內(nèi)殺菌活性合理用藥,時(shí)間依賴性抗菌素：在藥物濃度達(dá)到對(duì)細(xì)菌MIC的4--5倍時(shí)，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，低于

6、MIC時(shí)，細(xì)菌很快繼續(xù)生長(zhǎng)。殺菌活性與藥物濃度超過(guò)對(duì)細(xì)菌的MIC的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。盡可能增大接觸時(shí)間濃度依賴性抗菌素：在一定范圍內(nèi)，增加每次給藥劑量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達(dá)較高水平，易達(dá)到最大殺菌作用。,,,濃度依賴型(Tobramycin),,Log,10,CFU/,mL,,Time (hours),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,9,,8,,7,,6,,5,

7、,4,,3,,2,,,,,0,,,2,,,4,,,6,,,,非濃度依賴型(Ticarcillin),,Craig WA.Scand J Infect Dis.1991:63-70,不同抗菌藥物的時(shí)間殺菌曲線Time-Kill curves of P.aeruginosa,－頭孢噻肟治療肺炎鏈球菌引起的鼠股部感染模型的PK/PD 研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,%T >MIC,Peak/MIC,,,24-Hr AUC/MIC,Craig WA. Diagn Microbiol Infect Dis 2019: 22:89-96,,時(shí)間依賴性抗菌藥物,抗菌藥物PK/PD分類,Drusano, Craig. J Chemother 2019;9:38–4

9、4;Drusano, et al. Clin Microbiol Infect 2019;4(Suppl. 2):S27–S41;Vesga, et al. 37th ICAAC (2019),青霉素類T > MIC of ≥50%（一般24h的時(shí)間應(yīng) 維持在50-60%以上）頭孢菌素T > MIC of ≥60–70% 碳青霉烯類T > MIC of ≥40%T &

10、gt; MIC of ≥60～70％ →最佳細(xì)菌學(xué)療效氟喹諾酮類革蘭陽(yáng)性菌 (肺炎鏈球菌): AUC/MIC >30革蘭陰性菌: AUC/MIC >125,Drusano. Clin Infect Dis 2019;36(Suppl. 1):S42–S50Craig WA. Infect Dis Clin N Am 2019. 17:479-501,常用抗菌藥物的PK/PD折點(diǎn),氨基糖苷類Cmax/MIC >

11、8-12（當(dāng)Cmax大于致病菌MIC的8-10倍，抑菌活性最強(qiáng)）萬(wàn)古霉素AUC/MIC ≥ 345利奈唑胺AUC/MIC ≥ 82.9,PK/PD理論在臨床抗感染治療中的應(yīng)用,選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬锎_定正確的給藥劑量預(yù)測(cè)抗菌藥物的治療效果制訂合理的抗菌藥物給藥方案,臨床應(yīng)用實(shí)例已知MIC，根據(jù)PD 目標(biāo)值選擇氨基甙類：,銅綠假單胞菌的體外藥敏結(jié)果Gentamicin 4 mg/L STobramycin

12、1 mg/L S患者體重：60kgCmax/MIC目標(biāo)值：12希望達(dá)到的CmaxGentamicin：12x4=48 mg/mLTobramycin: 12x1=12 mg/mL計(jì)算Vd：60kgX0.3L/kg=18L（體重X 健康人體分布容積常數(shù)0.3）計(jì)算所需日總劑量（表觀分布容積X 體內(nèi)藥物濃度）Gentamicin：48 mg/L X 18L=784mg，(1mg=0.1萬(wàn)u)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)劑量限制，不可

13、選Tobramycin: 12 mg/L X 18L=196mg，在劑量限制范圍內(nèi)，可選,常規(guī)劑量下喹諾酮類藥物對(duì)常見(jiàn)致病菌的AUC0-24/MIC,優(yōu)化喹諾酮類藥物給藥方案的考慮,理想的給藥方案：獲得最佳的血漿Cmax和AUC0-24足夠的每日總劑量每日劑量單次給藥目前適用藥物：Moxi\Gati\Gemi\LEV（莫西/加替/吉米/左氧）環(huán)丙沙星例外的原因：半衰期僅4h，單次給藥無(wú)法保證獲得最佳的AUC0-24毒

14、性限制我國(guó)存在的問(wèn)題環(huán)丙沙星和左氧氟沙星大劑量給藥的安全性尚未證實(shí),優(yōu)化給藥方案：改善β-lactam T>MIC的方法,增加單次劑量增加毒性反應(yīng)：?jiǎn)未蝿┝肯拗圃黾俞t(yī)療費(fèi)用明顯提高Cmax，對(duì)T>MIC的改善作用有限增加給藥次數(shù)增加醫(yī)療費(fèi)用增加毒性反應(yīng)：日劑量限制最大程度改善T>MIC延長(zhǎng)輸注時(shí)間或持續(xù)輸注不增加毒性反應(yīng)：不增加單次劑量或日劑量不增加醫(yī)療費(fèi)用明顯改善T>MIC,增加給藥

15、次數(shù)、延長(zhǎng)給藥時(shí)間都能提高療效,,,,增大劑量和給藥次數(shù)改善治療HAP時(shí)T>MIC的達(dá)標(biāo)概率,增加給藥次數(shù)改善T>MIC,李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2019年，第83卷第12期,Meropenem：0.5g q8h, iv 60min vs1g, q12h, iv 60min,延長(zhǎng)輸注時(shí)間：美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的藥時(shí)曲線,Lomaestro, Drusano. Antimicrob Agents Chemot

16、her 2019;49:461–463; Mohr, et al. 41st IDSA (2019) (Abstract 34),Meropenem,Cefepime,CI = continuous infusion,,PK/PD理論應(yīng)用中存在的問(wèn)題,數(shù)據(jù)來(lái)自血漿/血清藥物濃度：不反映感染部位不同的組織設(shè)定的PK/PD折點(diǎn)應(yīng)有不同當(dāng)折點(diǎn)不能預(yù)測(cè)臨床時(shí)，需要重新評(píng)估,必須考慮抗生素對(duì)感染部位的穿透性,肺組織感染部位,肺實(shí)質(zhì)(Pare

17、nchyma)肺上皮細(xì)胞內(nèi)液 ELF (epithelial-lining fluid)感染部位意味著細(xì)菌正在此位置急速繁殖及損害機(jī)體組織, 抗生素在感染部位的濃度對(duì)臨床療效起決定性作用,抗生素在肺組織中濃度的重要性,Crit Care Med 2019 Vol. 35, No. 8,重視肺組織穿透性,,The Antimicrobial Therapy Puzzle: Could Pharmacokinetic-Pharmaco

18、dynamic Relationships Be Helpful in Addressing the Issue of Appropriate Pneumonia Treatment in Critically Ill Patients?,The correct application of pharmacokinetic-pharmacodynamic principles may surely improve appropriate

19、 antimicrobial use, but this might not suffice for optimal cure of pneumonia, if appropriate exposure is not also ensured at the infection site as well as in plasma.最近對(duì)PK/PD理論的正確應(yīng)用改進(jìn)了抗生素的合理應(yīng)用，但是如果沒(méi)有充分考慮到在感染部位的抗生素濃度，這樣的肺

20、炎治療仍然不是優(yōu)化的！,REVIEWS OF ANTI-INFECTIVE AGENTS ? CID 2019:42 (15 June) ? 1764-71,抗生素在肺組織中濃度的重要性,頭孢吡肟 100%快速穿透肺組織是治療肺部感染的有效保障,6種臨床常用抗生素的肺組織穿透性,*肺組織濃度取樣于肺實(shí)質(zhì) (Parenchyma) 及肺上皮細(xì)胞內(nèi)液#準(zhǔn)備行肺部手術(shù)的10例患者術(shù)前單次靜脈注射頭孢哌酮2g后1小時(shí)的肺組織/血漿濃度比,M

21、icek ST, et al. Pharmacotherapy 2019;26:204-13Wartenberg K, et al. Infection. 1983; 11(5):280-282.,61,60,57,21,17,100,肺濃度*/血漿濃度(%),0,20,40,60,80,100,頭孢吡肟,頭孢哌酮#,亞胺培南,哌拉西林,頭孢他啶,美羅培南,頭孢吡肟肺部組織穿透性強(qiáng)，肺組織濃度的藥時(shí)曲線與血藥濃度一致，基于血藥濃度的P

22、K/PD數(shù)據(jù)可以很好地指導(dǎo)肺部感染的治療,Breilh D, et al.Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2019;14:69–74,頭孢吡肟治療重癥VAP的血漿和肺內(nèi)藥物濃度,給藥方式: 頭孢吡肟首劑 2g 30-min內(nèi)靜脈滴注，隨后持續(xù)靜脈點(diǎn)滴4g 至少 24 hrs,Boselli E, et al. Critical Care Medicine 2019;31:2102-0

23、6,ELF = Epithelia Lining Fluid（上皮細(xì)胞內(nèi)液）,,,,抗生素耐藥潛能,Cunha BA. Crit Care Med 2019;35:1992-93,,,抗生素按照耐藥潛能可分為,亞安培南頭孢他啶環(huán)丙沙星羧芐西林,馬斯平美羅培南左氧氟沙星兩性霉素,低耐藥潛能：抗生素治療某種細(xì)菌時(shí)，誘導(dǎo)耐藥的可能性低。,馬斯平不容易誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生,,抗生素對(duì)酶穩(wěn)定性和誘導(dǎo)能力,馬斯平對(duì)?-內(nèi)酰胺酶高穩(wěn)定低誘導(dǎo),頭孢

24、吡肟在其他組織也有較好的穿透性,Delcenserie R, et al. J Antimicrobial Chemotherapy 2019;47:711-13,致病菌例如大腸桿菌，變形桿菌，克雷伯菌和腸桿菌屬的MIC90通常 < 4mg/L,頭孢吡肟得到IDSA眾多指南推薦：2019年HAP指南2019年CAP指南2009年血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)性感染指南2019年復(fù)雜性社區(qū)腹腔感染指南推薦2019年粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱指南推薦

25、,合理應(yīng)用頭孢吡肟對(duì)臨床影響,1.中-重度G-及兼性厭氧菌感染(包括銅綠)，排除腸球菌、MRSA2.單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用治療敏感菌引起的中重度 下呼吸道感染 單純/復(fù)雜尿路感染(包括腎盂腎炎) 非復(fù)雜皮膚軟組織感染 復(fù)雜腹腔感染 心內(nèi)膜炎(成人、2-16歲兒童) 膿毒血癥3.粒缺伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)治療4.上述部位感染的經(jīng)驗(yàn)治療,合理使用抗菌藥物的3R原則,Right DrugRigh