藥物對核糖體中蛋白質(zhì)合成的抑制抗菌藥與抗生素

1、抗微生物藥,病原微生物,,,,,,,抗菌作用,耐藥性,不良反應(yīng),抗病力,致病力,機 體,體內(nèi)過程,抗菌藥物,,,,,,,,,抗菌藥物的分類及作用機理,青霉素類 氨芐青霉素 鄰氯青霉素,RNA 合成抑制,喹諾酮類,利福霉素類,核酸合成抑制,胞質(zhì)膜抑制,多粘菌素 B,,DNA 合成抑制,,磷霉素,,頭孢菌素類頭霉素類,,大環(huán)內(nèi)酯類　麥迪霉素　　紅霉素,,氯霉素,蛋白質(zhì)合成抑制,細胞壁合成抑制,,四環(huán)素類,,氨基糖苷類,抗菌藥

2、物的作用機制,抑制核酸代謝,抑制蛋白質(zhì)合成,影響胞漿膜的通透性,抑制細菌細胞壁合成,,,,,,,,抗菌藥物的作用靶位,,化學治療（chemotherapy） ：用化學藥物抑制或殺滅機體內(nèi)的病原微生物（包括真菌、細菌、病毒）、寄生蟲及惡性腫瘤細胞，消除或緩解由它們所引起的疾病稱化學治療，簡稱化療。,化療可怕么？,化療藥物： 抗微生物藥：抗菌藥、抗真菌藥、 抗病毒藥 抗寄生蟲

3、藥 抗腫瘤藥,常用術(shù)語,抗菌藥 能抑制或殺滅細菌，用于預(yù)防和治療細菌性感染的藥物。 抗生素（antibiotics） 是微生物的代謝產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二類。,抗菌譜（antibacterial spectrum） ：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍稱抗菌譜?？咕钚裕╝ntibacterialactivity） ：指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。,抑菌劑（bacte

4、riostatic） ：只能抑制微生物生長、繁殖能力的藥物稱為抑菌劑。最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度稱。殺菌劑（bactericide） ：凡有殺滅微生物能力的藥物稱殺菌劑。最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration，MBC）能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌的最低濃度化療指數(shù) LD50/ED50,

5、化療指數(shù)（CI）是評價化療藥物安全性的指標。一般以動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的半數(shù)有效量（ED50）的比值表示，即CI＝LD50/ED50；化療指數(shù)愈大，表明藥物毒性愈小，相對較安全，但并非絕對安全，如化療指數(shù)高的青霉素可致過敏性休克。,抗菌后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE）,指細菌短暫接觸抗生素后，雖然其血清濃度降至最低濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時間。 此種效果

6、的持續(xù)時間為濃度依賴性。 如氨基苷類一天給藥一次的療法與每天分次給藥同樣有效。,抗菌藥物的抗菌作用機制,一、抑制細菌細胞壁的合成二、影響細胞膜通透性三、抑制蛋白質(zhì)合成四、抑制核酸代謝 五、影響葉酸代謝,抗生素(antibiotics)是微生物產(chǎn)生的能夠殺滅或抑制細菌的一類藥物。,抗代謝藥物 次黃嘌呤指能干擾生物代謝過程，從而抑制細胞過度生長的藥物，如：6-MP （6-巰基嘌呤）。在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6MP

7、核苷酸，因而可抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP。,某些毒素也作用于基因信息傳遞過程。,6-巰基嘌呤,抗生素發(fā)展歷史1928 佛萊明發(fā)現(xiàn)青黴素1939年 弗洛理、錢恩純化以動物實驗證實其治療效果1945 共同獲得諾貝爾獎1935 杜馬克發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物1939 諾貝爾獎1944 瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈黴素1952 諾貝爾獎1950 枯草桿菌素、氯黴素、四環(huán)黴素、紅黴素、萬古黴素、喹諾酮類(quinolone)放線菌屬分離出眾多抗

8、生素1962年至今僅兩類新型抗生素被研發(fā)成功－oxazolidinone環(huán)氧酮類 (linezolid)cyclic lipopeptide (daptomycin)環(huán)脂勝肽類抗生素,抗生素的分類,根據(jù)抗生素的來源分 放線菌產(chǎn)生的，占目前發(fā)現(xiàn)的抗生素的2/3。真菌產(chǎn)生的，主要包括青霉菌和頭孢菌素。細菌產(chǎn)生的，多粘桿菌，枯草桿菌，芽孢桿菌產(chǎn)生的粘多菌素。動植物產(chǎn)生的，蒜中的蒜素，動物臟器中的魚素（ekmolin

9、).根據(jù)作用譜分:廣譜抗生素，如氨芐青霉素，可抑制G-&G+細菌抗G+菌的抗生素：如青霉素。抗G-菌的抗生素：如鏈霉素抗真菌的抗生素：如制霉菌素抗病毒的抗生素：如四環(huán)類抗生素對立克次體積較大病毒有一定的作用?？拱┛股兀喝绨⒚顾兀ˋdriamycin)目前在抗病毒、抗癌、等方面還沒有理想的抗生素。根據(jù)抗生素的結(jié)構(gòu)分類以β-內(nèi)酰胺類抗生素：包括其青霉素、頭孢菌素類等。它們含有一個四元內(nèi)酰胺環(huán)，為目前最受重視的一

10、類。,Penicillin Structure,B-內(nèi)酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而R基團則賦予抗生素的穩(wěn)定性、抗菌譜等的變化。,6-氨基青霉烷酸（6-APA）,羧芐青霉素,青霉素G,氨芐青霉素，氨比西林,氨基糖苷類抗生素：包括鏈霉素、慶大霉素含有氨基糖苷類或氨基環(huán)醇四環(huán)類抗生素：四環(huán)素類、土霉素以四個苯為母核。多肽類抗生素：多粘菌素、桿菌肽由產(chǎn)孢子桿菌產(chǎn)生。蒽環(huán)類抗生素：阿霉素、柔紅霉素屬于抗癌類抗生素。喹諾酮類抗生素，

11、如環(huán)丙沙星、諾氟沙星。按照作用機制分類抑制細胞壁合成的抗生素影響細胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，如四環(huán)素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素C抑制生物功能作用的抗生素，,根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類氨基酸、肽類衍生物，如青霉素、頭孢霉素等寡肽抗生素；糖類衍生物，如鏈霉素等糖苷類抗生素；以乙酸、丙酸為單位的衍生物， 如紅霉素等丙酸衍。,抗生素類,抗生素抑制蛋白質(zhì)生物合成的原理,,四環(huán)素族,嘌呤霉素作用示意圖,

12、抗生素的生產(chǎn)和提取工藝,菌種,,孢子制備,,發(fā)酵,種子制備,,,發(fā)酵液的預(yù)處理,,提取和精制,,成品包裝,現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)工藝,抗生素的提取,一般用溶媒提取法：利用抗生素在不同的pH條件下的化學狀態(tài)（游離酸，堿或鹽）存在時，在水及與水互不相容的溶媒中溶解度不同的特性，使抗生素從一液相轉(zhuǎn)移到另一液相中（如有機溶劑），已達到濃縮和提純的目的。,Crystal Structure,其他干擾蛋白質(zhì)生物合成的物質(zhì),毒素(toxin)干擾素(i

13、nterferon),白喉毒素(diphtheria toxin)的作用機理,,白喉毒素,+,+,白喉毒素,白喉桿菌分泌的毒素，具有NAD+: 白喉酰胺ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，催化將NAD+的ADP-核糖基團轉(zhuǎn)移到真核生物蛋白質(zhì)合成延伸因子EF-2的白喉酰胺殘基上，使EF-2失活。,干擾素,干擾素是人體受到病毒感染時產(chǎn)生的一種多功能蛋白質(zhì)（生物學上叫細胞因子）。我們都得過流行性感冒，當你發(fā)熱、全身肌肉、關(guān)節(jié)酸痛、全身無力時，你就感受

14、到了干擾素的存在。當然也還有其它細胞因子的參與，但干擾素是病毒感染時產(chǎn)生的最主要的細胞因子之一。如果您曾經(jīng)注射過干擾素，醫(yī)生會告訴你打干擾素后會出現(xiàn)“流感樣癥狀”，這是因為流感時的癥狀其實也是干擾素引起的。,干擾素的重要作用,干擾素是個多功能的蛋白質(zhì)，屬于人體天然免疫的重要組成部分?？偟膩碚f，干擾素具有以下幾個重要作用：1、抗病毒作用。當我們的機體感染病毒時，體內(nèi)會產(chǎn)生大量的干擾素。2、抗增生作用。這是干擾素能用于治療多種腫瘤的原因

15、。3、免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素是天然免疫的一部分，但干擾素也參與多種特異性的細胞免疫，如增強感染的肝細胞表達被T淋巴細胞識別的蛋白質(zhì)，幫助T細胞識別病毒感染的細胞等。4、抗纖維化作用。這是為什么干擾素治療的病人肝纖維化會明顯好轉(zhuǎn)。 此外，干擾素還有抗新血管增生、促進細胞凋亡等多種功能。但在治療慢性乙肝方面，抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用，以及抗纖維化作用可能是主要的。,干擾素的作用特點,①干擾素屬誘生蛋白，正常細胞一般不自發(fā)產(chǎn)生干擾素，在受

16、誘生劑(包括病毒、細菌和某些化學合成物質(zhì))激發(fā)后，干擾素基因去抑制而表達；②干擾素系統(tǒng)是發(fā)揮作用最快的第一病毒防御體系，可在很短時間(幾分鐘內(nèi))使機體處于抗病毒狀態(tài)，并且機體在1周～3周內(nèi)對病毒的重復(fù)感染有抵抗作用；③干擾素的抗病毒效應(yīng)是通過與靶細胞受體結(jié)合，誘導抗病毒蛋白(AVP)而間接發(fā)揮作用，對病毒起抑制作用而非殺滅；④干擾素具有種屬特異性，并且不同病毒、不同細胞對干擾素敏感性不同；⑤Ⅰ型和Ⅱ型干擾素發(fā)揮不同效應(yīng)，不能相互

17、替代。,干擾素的作用機理,機理有兩方面：一是在某些病毒雙鏈RNA存在時，誘導特異蛋白激酶活化，使起始因子eIF2磷酸化失活，抑制病毒蛋白質(zhì)合成；二是干擾素與雙鏈RNA共同活化特殊的2’-5’A合成酶，生成 2’-5’A，再活化核酸內(nèi)切酶RNase L，使病毒RNA降解。,干擾素的作用機理,干擾素誘導eIF2磷酸化而失活,干擾素誘導病毒RNA降解,,干擾素的分類,在過去，干擾素是按其與受體結(jié)合的原則，分為Ⅰ型和Ⅱ型，后來發(fā)現(xiàn)Ⅰ型干擾素

18、按其與抗體結(jié)合的抗原性不同又可分為二類，故把Ⅰ型干擾素又分為α、β兩大類，將原來的Ⅱ型干擾素命名為γ，此后30多年都把干擾素分為α、β、γ三大類，其中雖然有很多人聲稱發(fā)現(xiàn)了第四、第五類干擾素等，但均未得到國際干擾素和細胞因子研究學會(ISICR)的肯定，最后均被否定。直到近幾年，干擾素的研究又有了十分重大的突破性進展。新發(fā)現(xiàn)的IFN­λ1(lambda 1)、IFN­λ2和IFN­λ3，或IL­

19、28A、IL­28B和IL­29都有干擾素活性，但它結(jié)合的受體與Ⅰ型干擾素受體不同。,干擾素的分類,按其與受體結(jié)合的不同，將IL­28A、IL­28B、IL­29或IFN­λ1(lambda 1)、IFN­λ2和IFN­λ3命名為Ⅲ型干擾素。所以，按干擾素與其結(jié)合的受體不同分為TypeⅠ、TypeⅡ和TypeⅢ。干擾素的具體分類如下：Ⅰ型干擾素包括IFN&

20、#173;α(亞型IFNα­1、2、3等；亞亞型IFNα­1a、1b、1c或IFNα­2a、2b、2c等)；IFN­β；IFN­κ；IFN­ε；IFN­ω等。Ⅱ型干擾素即過去的IFN­γ。Ⅲ型干擾素包括IFN­λ1、IFN­λ2和IFN­λ3。,JAK­STAT通路是干擾素介導的信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活的主要方式,JAK

21、為Janus家族的蛋白酪氨酸激酶，包括Jak­1、Jak­2、 Jak­3、 Tyk­2，STAT(signal transducer and activator of transcription)，即細胞轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子(包括STAT­1、STAT­2、STAT­3、STAT­4、STAT­5a、STAT­5b、STAT­6

22、)，其中Jak­1、Jak­2、Tyk­2與STAT­1、STAT­2直接參與了干擾素介導的JAK­STAT信號轉(zhuǎn)導通路。,JAK­STAT通路具體過程,①首先從受誘導表達的INF­α/β和INF­γ分別與異構(gòu)二聚體受體INF AR1­INF AR2和INF GR1­INF GR2的胞外區(qū)結(jié)合開始，由此激活與兩種受體胞內(nèi)區(qū)相連的

23、蛋白酪氨酸激酶Jak­1、Tyk­2與Jak­1、Jak­2。②STAT­1、STAT­2在Jak­1、Tyk­2催化作用下，使蛋白鏈特定位置的酪氨酸磷酸化并形成異二聚體，再與干擾素調(diào)節(jié)因子­9(INF­9)形成三聚體，而兩分子的STAT­1在Jak­1、Jak­2作用下形成同源二聚體。③形成的三聚體和同