結(jié)病的現(xiàn)代診治

1、結(jié)節(jié)病的現(xiàn)代診治,,定義,結(jié)節(jié)病(Sarcoidosis)是一種原因未明的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤、皮膚和眼等器官的損害。其病理學(xué)特征為多器官的非干酪樣肉芽腫，免疫學(xué)特征為病變部位的細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，而周圍血中細(xì)胞免疫功能減低。,發(fā)病情況,少見，發(fā)病率約10~20/10萬人；呈世界性分布，多見于寒冷的地區(qū)和國家，尤以北歐國家更常見 ；多見于青、中年人，以20~45歲占多數(shù)，約占患病總?cè)藬?shù)的80

2、% ；男女發(fā)病無明顯差異，女性似稍多；黑人發(fā)病率最高，黃種人次之，白人最低，黑人發(fā)病率約為白人的10~16倍。,病 因,病因不清，可能因素包括：感染因素：結(jié)核桿菌或非典型分支桿菌、真菌；化學(xué)因素：無機(jī)物質(zhì)（鈹、鋯、硅）、藥物（如磺胺藥、保泰松）、吸煙；遺傳因素：人類白細(xì)胞組織相容性抗原（HLA）不同等位基因；免疫因素：免疫復(fù)合物,發(fā)病機(jī)制

3、 抗原 IL-12 巨噬細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞 IFN?

4、 Th1介導(dǎo)的肉芽腫炎癥 肉芽腫 抗原消除、細(xì)胞因子平衡 抗原持續(xù)存在、細(xì)胞因子失衡  病變緩解 慢性結(jié)節(jié)病 細(xì)胞凋亡、組織修復(fù) 組織損傷、纖維

5、化 病變消退 肺纖維化,,,,,,,,,,病 理,典型病理特征是非干酪樣壞死性上皮樣肉芽腫 。最常侵犯的部位是肺（90%以上），肉芽腫可在肺的任何部位形成，但以沿支氣管血管束及淋巴管區(qū)域最顯著，小葉間及臟層胸膜下肉芽腫病變也較多，上葉多于下葉。肺內(nèi)肉芽腫大部分位于肺間質(zhì)內(nèi)，但也可出現(xiàn)在肺泡腔內(nèi)。,病 理,Organs Involved,Lungs - alm

6、ost alwaysSkin - 30%Peripheral lymph nodes - 70%Eyes 20-40% (uveitis)GI tract 20-40% by examNeurosarcoidosis 1-15%MusculoskeletalRenal, cardiac,病 理-大體肺,病 理-淋巴結(jié),病 理-肉芽腫,病 理-肉芽腫,病 理,A Langhans' giant cell i

7、n the central part of this granuloma is surrounded by epithelioid cells,病 理,This cytoplasmic Schaumann body (arrow) is common in sarcoidosis but is nonspecific,病 理,星狀體,病 理,早期膠原形成,病 理,晚期膠原纖維化,病 理-與結(jié)核區(qū)別,結(jié)核病變中干酪樣壞死,病

8、理-與結(jié)核區(qū)別,結(jié)核病變中抗酸桿菌,臨床表現(xiàn),30%~60%患者臨床無癥狀. 肺部表現(xiàn)： 40%~60%患者有癥狀； 主要表現(xiàn)為咳嗽與呼吸困難，部分患 者有胸痛； 肺部體檢通常無異常發(fā)現(xiàn)，不到20% 患者可有爆裂音，杵狀指罕見。全身癥狀：約1/3患者可有發(fā)熱、乏力、 消瘦、盜汗等。,臨床表現(xiàn),肺外表現(xiàn)：眼部病變

9、：葡萄膜炎、結(jié)膜炎、虹膜睫狀體炎、 視網(wǎng)膜炎、干燥性角膜炎及白內(nèi)障等；皮膚病變：結(jié)節(jié)性紅斑、皮下結(jié)節(jié)、凍瘡樣狼 瘡及斑丘疹等，多見于下肢；淺表淋巴結(jié)腫大：體檢時較常發(fā)現(xiàn)；Lufgren綜合征：急性發(fā)作的結(jié)節(jié)性紅斑（通 常位于下肢）、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，以及 常常伴有的發(fā)熱、多關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎。,Manifestations,臨床表現(xiàn),CONJUNCTIVITIS,臨床

10、表現(xiàn),皮膚結(jié)節(jié)性紅斑,臨床表現(xiàn),,,臨床表現(xiàn),口腔表現(xiàn)（罕見）,X線表現(xiàn),90%以上患者有胸部X線異常改變 。主要異常表現(xiàn) ： 肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大：約50%~80% ； 肺內(nèi)病變：約25%~50% ； 胸膜病變：約1%~5% 。,Radiographic Staging,Proposed In 1958 by Wurm & colleagues:,X線表現(xiàn),0期：無異常X線所見，5%~10% ；I期

11、：肺門淋巴結(jié)腫大，肺部無異常，約40% ；II期：肺部彌漫性病變，同時有肺門淋巴結(jié)腫大， 30%~50% ；III期：肺部彌漫性病變，不伴有肺門淋巴結(jié)腫大，約占15% ；IV期：肺纖維化，<5%。,Radiographic Staging of Sarcoid,0 = normal chest x-rays (8%)I = Hilar adenopathy (40-50%)II = Adenopathy + infilt

12、rates (30-40%)III = Infiltrates alone (12%)IV = End stage lung (honeycombing),X線表現(xiàn)-I期,X線表現(xiàn)-II期,X線表現(xiàn)-III期,X線表現(xiàn)-IV期,X線表現(xiàn),,X線表現(xiàn),,X線表現(xiàn),,X線表現(xiàn),This is the rare pattern of multiple cavitary sarcoid lung lesions,,X線表現(xiàn),Focal os

13、teolytic lesions in the fingers are the most common abnormality,CT表現(xiàn),CT表現(xiàn),右側(cè)支氣管旁淋巴結(jié)腫大,,CT表現(xiàn),縱隔淋巴結(jié)腫大,,,,CT表現(xiàn),肺門淋巴結(jié)腫大,,,,CT表現(xiàn),肺門淋巴結(jié)腫大,,CT表現(xiàn),淋巴結(jié)鈣化,,,,,CT表現(xiàn),肺間質(zhì)浸潤（上葉）,CT表現(xiàn),沿血管分布的肉芽腫結(jié)節(jié),,,CT表現(xiàn),支氣管壁、支氣管血管束增厚及其伴隨的結(jié)節(jié),CT表現(xiàn),較廣泛的肉芽腫

14、結(jié)節(jié),CT表現(xiàn),肺纖維化（IV期）,CT表現(xiàn),CT呈彌漫性粟粒型改變,CT表現(xiàn),CT呈團(tuán)塊樣改變（可見空氣支氣管征）,CT表現(xiàn),肝、脾結(jié)節(jié)病,CT表現(xiàn),36歲男性患者，無癥狀,CT表現(xiàn),ABDOMINAL LYMPHADENOPATHY,MRI表現(xiàn),This post contrast image shows a high signal intensity temporal lobe sarcoid lesion (arrow),Pul

15、monary Function Tests,TLC and VC reducedFEV1 and FVC low (= lung vols)FEV1/FVC normal to highLow DLCO主要見于II、III期 病人。與病變的組織病理學(xué)嚴(yán)重程度不呈相關(guān)關(guān)系，與疾病的放射學(xué)嚴(yán)重程度和范圍有一定的相關(guān)性 。,活組織檢查,Transbronchial lung biopsy is the gold standard-

16、90%Open lung/liver biopsy is rarely needed anymoreCutaneous lesionsPeripheral lymph nodesConjunctivae/lacrimal gland- 10-55%,纖支鏡檢查,支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查,BALF淋巴細(xì)胞明顯增高：正常15%，活動期>28%； BALF檢查 CD4+細(xì)胞明顯增加，CD4+/CD8+比例顯著升高：正常

17、3.5；對確定或排除結(jié)節(jié)病尚有一定限制。,結(jié)節(jié)病抗原（Kveim）試驗(yàn),從確診的結(jié)節(jié)病患者的淋巴結(jié)或脾組織取材制成1：10的生理鹽水混懸液作為抗原，取混懸液0.1~ 0.2ml注射于受試者前臂皮內(nèi)，4~6周后切除皮膚上的皮疹做活檢。,SACE,produced by granuloma cells;Elevated in 60%(30%~80%) of sarcoid pts. （normal 17~34u/ml );Not el

18、evated in 30-40% of sarcoid pts.;Elevated in 5% of normals;Elevated in many diseases， nonspecific;Very elevated (4? normal): sarcoid and leprosy;No evidence that SACE reflects level of alveolitis，doesn’t relate to d

19、isease activity?,Elevated ACE level,TuberculosisAtypical mycobacteriaLeprosyHistoplasmosisCoccidioidomycosisBerylliosis,Hodgkin’s diseaseLung cancerAlcoholic liver diseaseHyperthyroidismDiabetes mellitusAsthma,

20、Ann Clin Biochem 1989; 26:13-18,Panda sign: Uptake of Gallium-67 in Lacrimal Glands,Hypercalcemia,結(jié)節(jié)病的肺泡巨噬細(xì)胞或肉芽腫組織可分泌1-25-二羥維生素D3，導(dǎo)致小腸鈣吸收增加.血鈣與尿鈣增高。,結(jié)核菌素試驗(yàn),結(jié)節(jié)病患者外周細(xì)胞免疫功能低下（T淋巴細(xì)胞減低） ；舊結(jié)核菌素（OT）或結(jié)素純蛋白衍化物（PPD）皮內(nèi)試驗(yàn)：陰性或弱陽性反應(yīng)

21、；應(yīng)當(dāng)注意，我國結(jié)核病患病率很高，若該患者同時患有結(jié)核病與結(jié)節(jié)病，結(jié)核菌素試驗(yàn)可陽性。,診斷標(biāo)準(zhǔn),1、胸片顯示兩側(cè)肺門及縱膈對稱性淋巴結(jié)腫大，伴有或不伴有肺內(nèi)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀、片狀陰影，必要時參考胸部CT進(jìn)行分期；2、組織活檢證實(shí)或符合結(jié)節(jié)??；3、Kveim試驗(yàn)陽性反應(yīng)；4、SACE活性升高（接受激素治療或無活動性的結(jié)節(jié)病患者可在正常范圍）；5、5TU（國際結(jié)素單位）PPD-S（1?10000）試驗(yàn)或5TU舊結(jié)核菌素（1?2000

22、）試驗(yàn)為陰性或弱陽性反應(yīng)；6、高血鈣、高尿血鈣，堿性磷酸酶增高，血漿免疫球蛋白增高，支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細(xì)胞及其亞群的檢查結(jié)果可作為診斷結(jié)節(jié)病活動性的參考，有條件的單位可作67鎵同位素照射后，應(yīng)用SPECT顯像或?照像，以了解病變侵犯的程度和范圍。,結(jié)節(jié)病活動性判斷,1、活動性：病情進(jìn)展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。有條件的單位可做支氣管肺泡灌洗術(shù)，參考灌洗液中的淋巴腺細(xì)胞計(jì)數(shù)和T輔助細(xì)胞/T抑制細(xì)胞的比值，或作6

23、7鎵掃描來判定活動性。2、無活動性：臨床好轉(zhuǎn)，上述客觀指標(biāo)基本上屬正常者。3、痊愈：持續(xù)好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)5年以上者。,鑒別診斷,淋巴瘤 肺門與縱隔轉(zhuǎn)移癌 肺門淋巴結(jié)結(jié)核 其它：非結(jié)節(jié)病性肉芽腫如矽肺、鈹病、肺真菌病等,治 療,結(jié)節(jié)病是否需要治療存在爭議： 結(jié)節(jié)病有自愈傾向，自行緩解率可達(dá)70%（60%~80%）； 目前尚無根治結(jié)節(jié)病的藥物。一般認(rèn)為對病情穩(wěn)定，無癥狀的患者特別是I期患者不需治療。對病情

24、進(jìn)展，侵犯主要臟器，特別是有器官功能損害（如肺功能損害），或出現(xiàn)全身或局部癥狀者，則應(yīng)控制結(jié)節(jié)病的活動，保護(hù)重要臟器的功能。,治 療,絕對適應(yīng)癥：（1）肺部有彌漫性浸潤，特別是有癥狀惡化、持續(xù)性或進(jìn)行性肺實(shí)質(zhì)浸潤以及中、重度肺功能損害者；（2）眼結(jié)節(jié)??；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病；（4）心肌結(jié)節(jié)?。唬?）脾功能亢進(jìn)；（6）持續(xù)性高鈣血癥。,治 療,相對適應(yīng)癥包括：（1）進(jìn)行性或伴有癥狀的肺門淋巴結(jié)腫大者；（2）皮膚病變

25、破損者；（3）鼻、咽、支氣管和關(guān)節(jié)病變者；（4）有較明顯全身癥狀者。,When to Treat…,Systemic therapy indicated for:Cardiac diseaseNeurologic diseaseEye disease not responding to topical therapyHypercalcemiaPotentially indicated for:Pulmonary an

26、d other extrapulmonary diseaseUsually with progressive symptomatic diseaseOften with persistent pulmonary infiltrates / progressive loss of lung function even with no symptoms,ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 19

27、99.,糖皮質(zhì)激素,快速減輕局部或全身癥狀；抑制肺泡炎向肉芽腫的發(fā)展，并能減少肺纖維化的形成；改善肺功能，糾正或延緩器官功能不全?？沙霈F(xiàn)副作用，部分患者停藥后可復(fù)發(fā)或反跳。,Corticosteroids,In 1951, corticosteroids 1st used with anecdotal successesNumerous uncontrolled studies affirmed favorable resp

28、onses in a subset of patientsIn 2002, Paramothayan and Jones published a Meta-analysis of RCT evidence for benefit of corticosteroids8 RCTs identified, 2 had insufficient data. 338 pts in 4 trials of oral CS; 66 pts

29、in 2 trials of ICSoral steroids ~ prednisolone 15-40 mg/day. ICS = budesonide 0.8 - 1.2 mg/day.,Paramothayan and Jones, 2002.,Corticosteroids,Conclusions of Meta-Analysis: Oral steroids improved CXR and a global score

30、 of CXR, symptoms, and spirometry over 6-24 mos.No data >2 yrs. to indicate long-term effect on disease ICS had no effect on CXR Not clear that patients with symptomatic disease were ever included in randomized

31、trial,Paramothayan and Jones, 2002.,糖皮質(zhì)激素,強(qiáng)的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：第1~2個月 0.5mg/kg/day(30~40mg) (高劑量1.0~1.5mg/kg/d,總量?75mg/d )第3個月 0.4 mg/kg/day(20~30mg)第4個月 0.3 mg/kg/day(15~20mg)第5-6個月逐漸減至10mg/day后6個月維持10mg/day,Cortico

32、steroids,Optimal dose / duration have not been studied in randomized, prospective trialsInitial dosage often 20–40 mg/d of prednisone After 1–3 mo., evaluate for response:Nonresponders: If pt. fails to respond by 3 mo

33、., unlikely to respond to more protracted course Steroid responders: Dose tapered to 5–10 mg/d or an every other day regimenTreatment should be continued for minimum of 12 mo.,ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1

34、999.,糖皮質(zhì)激素,強(qiáng)的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：初始劑量40mg/day2周后30mg/day2周后25mg/day2周后20mg/day2周后15mg/day，連用6~8月每2~4周減量至2.5mg/day,肺結(jié)節(jié)病激素治療前后對比,治療前,治療后,Cytotoxic Agents,No studies identify when these agents should be usedUsually for pts

35、 with sarcoidosis who do not respond to corticosteroids or show steroid side effectsCytotoxic agents:Methotrexate - studied in most detailAzathioprine - mixed reports of efficacyCyclophosphamide - reserved for refr

36、actory cases, limited by higher toxicityChlorambucil - malignancy risk significantly higher than for methotrexate or azathioprine,其它免疫抑制劑,氨甲碟呤（ Methotrexate ，MTX）：對肺泡炎和皮膚損害有一定的療效，療效與皮質(zhì)激素相近（約70%）；常用劑量為每周一次口服5~10mg（少數(shù)可用

37、20mg），療程3~6月；副作用較大，復(fù)發(fā)率也高，長期應(yīng)用可導(dǎo)致肺纖維化。硫唑嘌呤（Azathioprine） ：對皮質(zhì)激素治療無效者可試用，劑量每日100~200mg，分3~4次口服，療程3月。,其它免疫抑制劑,氯喹（Chloroquine ）：對皮膚和粘膜結(jié)節(jié)?。ㄈ绫墙Y(jié)節(jié)病）效果較好，對肺結(jié)節(jié)病也有一定的作用，先用500mg/d一次口服，連用2周后改為250mg/d一次口服，連用6個月，應(yīng)注意眼部毒性反應(yīng)。 己酮可可堿（pen

38、toxifylline）：為一種腫瘤壞死因子（TNF）的抑制劑， 250mg/kg/d，分2次服用，療程6個月，可使臨床癥狀與肺功能改善。,Results of transplantation for sarcoidosis:Comparable with those for other indicationsSurvival: 1-yr. 62%, 3-yr. 50%Sarcoidosis tends to recur in

39、allograft Histologic recurrence rate: 47 - 67%Timeframe: histologic evidence at few wks - 2 yrsMost recurrencea histological, not clinical ( ie. Granulomas detected by surveillance TBBx)X-ray abnormalities: confluen

40、t opacities to miliary pattern, but without typical adenopathy of sarcoidosisw/ symptomatic recurrence, most respond to increased steroids Recurrence does not affect survival of patient or the graft.,Lung Transplantati

41、on,Prognosis,70-80% : completely resolve or stabilize with little to no functional impairment in 1-2 years20-25%: permanent functional impairment6-10%: progress to end stage lung disease and deathBEST: females,hil