結(jié)外惡性淋巴瘤的診治

1、結(jié)外惡性淋巴瘤的診治,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院曹軍寧,中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤,原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）占NHL1%~2% 僅占顱內(nèi)惡性腫瘤的0.5%~1.2% PCNSL較常見于先天性或獲得性免疫缺陷的病人，如腎移植后或AIDS病人。 AIDS病人PCNSL發(fā)生率1.9%~6.0% 免疫功能完好

2、的人群PCNSL的發(fā)生率在逐年上升，達(dá)0.31/10萬人年,中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤,發(fā)病高峰60~70歲男性多于女性：3.2 /1免疫缺陷人群發(fā)病年齡輕，并且男性占90%,臨床表現(xiàn),最常發(fā)生于腦實(shí)質(zhì) 腦實(shí)質(zhì)占位引起相關(guān)癥狀：如個(gè)性改變、易激惹、頭痛、顱內(nèi)壓增高。癲癇發(fā)作較其他腦腫瘤少見。位于腦室周圍的病變可能侵犯至腦脊液（CSF），在CSF中可找到腫瘤細(xì)胞。腦實(shí)質(zhì)的占位經(jīng)常是多發(fā)性的，特別是免疫缺陷病人幾乎100%為

3、多發(fā)病灶。需與轉(zhuǎn)移性腦腫瘤鑒別。,臨床表現(xiàn),眼球是PCNSL常見發(fā)生部位原發(fā)眼惡性淋巴瘤主要侵犯玻璃體、視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜，眼神經(jīng)侵犯也可見到。全身性惡性淋巴瘤一般累及眼球外，而不是球內(nèi)。眼惡性淋巴瘤可單側(cè)起病，但大部分病人最終發(fā)展成雙側(cè)病變。表現(xiàn)為視力模糊、眼前漂浮物。 50%~80%的病人數(shù)年后發(fā)展為腦惡性淋巴瘤。腦原發(fā)惡性淋巴瘤中20%發(fā)生眼球侵犯。,臨床表現(xiàn),PCNSL中的7%為原發(fā)腦膜病變表現(xiàn)為進(jìn)行性下肢無

4、力、尿失禁或尿潴留、腦神經(jīng)病變、顱內(nèi)壓增高和意識(shí)混亂等。CSF或腦膜活檢找到淋巴瘤細(xì)胞可確診。原發(fā)于脊髓的惡性淋巴瘤更少見，可單獨(dú)發(fā)生或與腦內(nèi)病灶同時(shí)存在。表現(xiàn)為雙側(cè)肢體無力，經(jīng)常累及下肢，可發(fā)現(xiàn)感覺平面水平。,診斷腦實(shí)質(zhì)惡性淋巴瘤,影像學(xué)檢查可提示腦實(shí)質(zhì)占位MRI影像如顯示以下特征，可強(qiáng)烈提示PCNSL: 位于腦實(shí)質(zhì)深部或腦室周圍的多發(fā)病灶、彌漫和強(qiáng)烈對(duì)比的增強(qiáng)信號(hào)，邊界不清。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤,診斷腦實(shí)質(zhì)

5、惡性淋巴瘤,病灶局限在腦實(shí)質(zhì)：立體定位的腦組織活檢術(shù)。如CSF中或玻璃體活檢找到淋巴瘤細(xì)胞，可不必再行腦組織活檢。PCNSL對(duì)類固醇激素敏感，在沒有取得病理診斷之前應(yīng)避免使用激素，除非病情非常緊急（如腦疝），以免影響疾病的確診。,診斷眼惡性淋巴瘤,裂隙燈檢查：玻璃體細(xì)胞浸潤(rùn)玻璃體活檢：明確病理診斷間接眼底鏡：診斷視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜病變,診斷腦膜惡性淋巴瘤,CSF檢查是PCNSL診斷不可缺少的重要部分，無論是否腦膜原發(fā)。

6、CSF改變包括：85%病人蛋白含量增高，一般很少高于150mg/dl；腦膜侵犯時(shí)糖降低，腦實(shí)質(zhì)病變糖一般正常；細(xì)胞數(shù)增加。CSF中見到的淋巴細(xì)胞可以是反應(yīng)性的一次腰穿找到惡性淋巴瘤細(xì)胞的概率大約是50%CSF免疫組化檢查可以發(fā)現(xiàn)某些形態(tài)看似良性的淋巴細(xì)胞實(shí)質(zhì)為單克隆的惡性細(xì)胞。β2微球蛋白和LDH增高提示腦膜侵犯,治療,手術(shù)治療不能延長(zhǎng)PCNSL病人的生命：多灶性、浸潤(rùn)性為特點(diǎn)，無法行根治性手術(shù)。手術(shù)治療病人

7、中位生存期3.3~5.0月，支持治療病人1.8~3.3月。因事先未考慮顱內(nèi)占位病變可能是PCNSL而進(jìn)行了手術(shù)，術(shù)中一旦明確病理診斷為PCNSL，應(yīng)避免進(jìn)一步廣泛切除。,治療,PCNSL對(duì)類固醇激素治療相當(dāng)敏感，單藥療效可達(dá)40%。和全身性惡性淋巴瘤一樣，單用類固醇激素緩解期短。全顱放射加激素治療可使病人的中位生存期提高到12~18月。,治療,RTOG和MCKCC的研究表明，放射劑量和療效間沒有明確的量效關(guān)系。放療后顱內(nèi)

8、復(fù)發(fā)病灶可發(fā)生于增量放射野內(nèi)外，因此目前主張全顱放射4500cGY。眼球照射劑量為3500~4000cGY，雙眼照射，因?yàn)榻?jīng)常有雙側(cè)眼球累及。全顱全脊髓放療可能優(yōu)于全顱放療，因?yàn)槟X膜常受到侵犯。但全顱全脊髓放療引起的骨髓抑制會(huì)妨礙全身化療的實(shí)施，而鞘內(nèi)注射MTX的全身毒性較小。,治療,很多II期臨床試驗(yàn)提示放療加化療優(yōu)于單放療，并且大部分研究是先化療后放療。,治療,CHOP是全身性惡性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但對(duì)于PCNSL未

9、取得相似的療效。CHOP/CHOD化療后行全顱放療的病人，中位生存期9.5~16月，3年生存率14%~28%。MRI能夠顯示的較大的顱內(nèi)腫瘤，由于破壞了血腦屏障，化療藥物可以進(jìn)入腫瘤使腫瘤縮小。但藥物不能到達(dá)微小病灶。因此，非脂溶性的藥物治療PCNSL效果不理想。,治療,大劑量MTX能夠透過血腦屏障，是治療PCNSL最主要的藥物。MSKCC回顧性分析顯示，MTX 1g/m2 IV+MTX鞘注+RT+HD Ara-c治療PCN

10、SL病人，中位生存時(shí)間42月，5年生存率22%。其他含大劑量MTX＋RT的方案能夠獲得中位生存３０～６０月。,Poortmans PM, JCO 2003; 21(24):4483,EORTC II 期臨床試驗(yàn),1997~2002年，52例PCNSL病人2療程MBVP方案化療,,鞘內(nèi)注射,,調(diào)強(qiáng)放療（全顱30~40GY）,Chemotherapy Schedule, Every 28 Days,EORTC II 期臨床試驗(yàn),毒性：

11、3~4度白細(xì)胞減少78%，血小板減少24%，貧血14% ，3~4度神經(jīng)毒性6例5例死于治療相關(guān)感染并發(fā)癥,EORTC II 期臨床試驗(yàn),隨訪27月總有效率81%CR36例PR6例中位生存期46月2年生存率69%，3年生存率58%,Mead GM, Cancer. 2000; 89(6):1359,Medical Research Council (UK),腦原發(fā)惡性淋巴瘤隨機(jī)1：2分組 單放療：放療+化療

12、放療：40Gy 全顱，14Gy腫瘤灶化療：6療程CHOP53例病人隨機(jī)，RT15例，RT-CHOP38例中位隨訪5年，未顯示加CHOP的好處Hazard Ratio 1.19 (95%CI 0.51-2.76)試驗(yàn)提前關(guān)閉，入組病人少,,治療,放療后再給予輔助化療是否能夠延長(zhǎng)病人的生存期，目前資料還沒有肯定的結(jié)論,PCNSL的幾個(gè)特點(diǎn),起源的細(xì)胞類型非常見于CNS激素或全顱放療可達(dá)CR，但復(fù)發(fā)率高，1-2年內(nèi)致死血腦屏

13、障的作用適當(dāng)治療可延長(zhǎng)患者生存，甚至治愈,PCNSL的幾個(gè)特點(diǎn),治療以化療+放療療效較好化療方案含HD MTX，鞘注MTX/ARA-C目前較多II臨床研究，缺乏前瞻性 III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，病例少尚無標(biāo)準(zhǔn)治療,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤,由于消化道黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue)淋巴瘤在組織學(xué)和臨床行為上與結(jié)內(nèi)淋巴瘤存在明顯的差別，1983年首次提出將其與結(jié)內(nèi)淋巴瘤區(qū)

14、分開來。以后又?jǐn)U大到其他結(jié)外B細(xì)胞淋巴瘤，包括唾液腺、肺、甲狀腺等。這些結(jié)外MALT淋巴瘤具有共同的臨床和生物學(xué)行為的特征，即病變傾向于局限于局部。,胃MALT淋巴瘤,在新的WHO惡性淋巴瘤分類中，將這種類型歸類于結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤，黏膜相關(guān)淋巴組織型（extranodal marginal zone lymphomas of MALT-type）。這種類型的結(jié)外淋巴瘤可起源于多種部位，占非霍奇金淋巴瘤的7.2%，其中胃MAL

15、T淋巴瘤最常見（占胃淋巴瘤的50%），研究也最廣泛。,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤和Hp感染的相關(guān)性胃黏膜本身缺乏淋巴組織幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori, Hp）感染后，黏膜相關(guān)淋巴組織在胃黏膜上積聚，胃MALT起源于這種“獲得性黏膜相關(guān)淋巴組織”。在大多數(shù)胃MALT淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)有Hp感染。流行病學(xué)研究顯示，胃MALT淋巴瘤病人Hp感染的發(fā)生率高于沒有胃MALT淋巴瘤的人群，提示兩者有相關(guān)性。,

16、胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤主要發(fā)生于40歲以上人群，但可發(fā)生于任何年齡。男性和女性發(fā)生率相似。臨床上主要表現(xiàn)為非特異性的消化不良、胃炎或消化性潰瘍癥狀。胃鏡檢查通常顯示炎癥、潰瘍，而不是新生物或腫塊。,胃MALT淋巴瘤,大部分胃MALT淋巴瘤診斷時(shí)臨床分期為IE，約20%已播散到胃淋巴結(jié)或以外。常見遠(yuǎn)處累及部位為小腸、脾和骨髓。胃MALT淋巴瘤病程發(fā)展很慢，10年生存率約90%。轉(zhuǎn)型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的

17、病人，10年生存率約80%。,胃MALT淋巴瘤,Wotherspoon等首先報(bào)道用抗生素治療清除Hp可使胃MALT淋巴瘤獲得緩解。眾多研究綜合結(jié)果：清除Hp可使75%胃MALT淋巴瘤獲得緩解。目前推薦的治療為：Hp陽性的胃MALT淋巴瘤病人接受抗Hp抗生素治療。3~6個(gè)月后隨訪胃鏡，CR者不需繼續(xù)治療，Hp陽性PR者接受第2療程抗生素治療?？笻p治療不能達(dá)CR者接受局部放療，控制率可達(dá)90%。 放射劑量一般認(rèn)為30GY已足夠

18、,Fischbach W, Gut.2004;53(1):34,胃MALT淋巴瘤,德國(guó)和奧地利多中心試驗(yàn)診斷：I期胃MALT淋巴瘤+Hp感染接受3聯(lián)抗Hp治療1周：奧美拉唑20mg Bid甲硝唑400mg Bid克拉霉素250mg Bid或奧美拉唑20mg Bid阿莫西林1000mg Bid克拉霉素500mg Bid,胃MALT淋巴瘤,入選95例，90例可評(píng)價(jià)，至少隨訪12月中位隨訪44.6月（12~89月）Hp清

19、除率98%，2例失敗長(zhǎng)期結(jié)果：CR 62%微小殘留18%PR 12%NC 4%PD 2%4例CR后于第6、8、8和15月復(fù)發(fā),Conconi A, Blood.2003;102(8):2741,MALT淋巴瘤,Switzerland初治、復(fù)發(fā)MALT淋巴瘤35例，其中胃MALT淋巴瘤15例11例經(jīng)過化療分期：IE 12例， IIE 3例， IV期 20例治療：美羅華375mg/m2 每周1次，共4次,

20、MALT淋巴瘤,RR 73% (95%CI 56%~87%)CR15例PR10例初治病人RR87%，復(fù)治病人RR45%（p=0.03）中位療效持續(xù)時(shí)間10.5月中位隨訪15月，中位TTF14.2月,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤行全胃或部分胃切除可獲得很好的治療效果，但會(huì)影響病人的生活質(zhì)量。全身播散性胃MALT淋巴瘤的治療原則同濾泡型惡性淋巴瘤。,胃MALT NCCN指南,,睪丸惡性淋巴瘤,,睪丸惡性淋巴瘤,原發(fā)于睪丸

21、的惡性淋巴瘤是一種少見的疾病，占所有睪丸腫瘤的5%，占惡性淋巴瘤的1%。但在年齡大于50歲的男性中，惡性淋巴瘤是最常見的睪丸惡性腫瘤，其中85%病人年齡大于60歲。,睪丸惡性淋巴瘤,睪丸惡性淋巴瘤的病理類型大多是彌漫大B細(xì)胞性，少數(shù)為T細(xì)胞性和濾泡性。大部分病人診斷時(shí)病變局限，IE期占50%，IIE期占20%。對(duì)側(cè)睪丸累及占35%，可發(fā)生于首次診斷時(shí)，也可發(fā)生在起病后數(shù)年。由于睪丸惡性淋巴瘤易累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，診斷時(shí)應(yīng)行

22、腦脊液檢查,睪丸惡性淋巴瘤,睪丸惡性淋巴瘤是致死性的疾病5年生存率16%~50%中位生存期12~24月,睪丸惡性淋巴瘤,對(duì)于局部病變的病人，睪丸切除術(shù)是首選的治療方法。但術(shù)后很快復(fù)發(fā)。即使IE期的病人單手術(shù)治療復(fù)發(fā)率也很高。手術(shù)加術(shù)后輔助放療的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)50%。因此，睪丸惡性淋巴瘤是一種全身性的疾病，局部病變的病人如IE、IIE期也應(yīng)給予化療,The International Extranodal lymphom

23、a study Group,回顧性研究：23個(gè)中心373個(gè)原發(fā)睪丸惡性淋巴瘤病人中位年齡66歲57%為IE期，22%為IIE期75%病人接受化療，53%病人接受放療，接受兩種治療方法的病人為39%43%病人接受預(yù)防性陰囊放療18%病人接受預(yù)防性鞘內(nèi)化療,The International Extranodal lymphoma study Group,總中位生存期4.8年IE 、IIE期病人中位生存期5.8年5年生存率

24、48%10年生存率27%蒽環(huán)類藥物化療優(yōu)于非蒽環(huán)類藥物接受預(yù)防性陰囊放療病人的無進(jìn)展生存率和總生存率較好結(jié)外復(fù)發(fā)率71%（伴或不伴結(jié)內(nèi)）CNS復(fù)發(fā)最晚可發(fā)生于起病10年后5年和10年CNS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性分別為20%和35%,睪丸惡性淋巴瘤,CNS是睪丸惡性淋巴瘤最常見的復(fù)發(fā)部位1990年代有一系列研究應(yīng)用了鞘內(nèi)注射，但其作用仍有爭(zhēng)議，因?yàn)轭A(yù)防治療后仍有CNS復(fù)發(fā)，并且很多CNS復(fù)發(fā)位于腦實(shí)質(zhì)而非腦膜。,睪丸惡性淋巴瘤,對(duì)側(cè)睪