藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)

1、質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn),目 錄,,1.質(zhì)量管理體系的建立,2.質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé),3.變更管理,4.中藥生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)控制,5.認(rèn)證經(jīng)驗(yàn)分享,質(zhì)量管理體系的建立,一,1.質(zhì)量管理體系的發(fā)展歷程,質(zhì)量管理體系的建立和不斷完善逐漸成為全球制藥企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量管理的必然趨勢(shì),1.質(zhì)量管理體系的發(fā)展歷程,1.質(zhì)量管理體系的發(fā)展歷程,FDAPharmaceutical GMPs for 21st Century nitiative,Augue

2、st 2002鼓勵(lì)企業(yè)運(yùn)用現(xiàn)代化的質(zhì)量管理手段和風(fēng)險(xiǎn)管理的方法強(qiáng)化質(zhì)量管理體系的概念Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations,Sept. 2006采用ISO9001質(zhì)量體系架構(gòu)主要內(nèi)容：管理職責(zé)、資源管理、生產(chǎn)運(yùn)行、過程評(píng)估等鼓勵(lì)使用現(xiàn)代化的質(zhì)量管理體系,1.質(zhì)量管理體系發(fā)展歷程,2009年，ICH發(fā)布Q10，在ISO基礎(chǔ)上融合了GMP相關(guān)要求，

3、引入ICHQ8 制藥開發(fā)和ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容，主要內(nèi)容包括：管理職責(zé)、工藝運(yùn)行和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)、質(zhì)量 管理體系的持續(xù)改進(jìn)等，重點(diǎn)描述了質(zhì)量管理體系的組成要素。2010年，中國GMP（2010年修訂版）引入質(zhì)量管理體系、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容。,2.基本概念及相互關(guān)系,,質(zhì)量管理體系(Quality Management System, QM),是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，并為達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)所進(jìn)行的有組織、有計(jì)劃的活動(dòng)。,質(zhì)

4、量（Qaultiy ）,是指為符合預(yù)定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，藥品質(zhì)量是指，為了滿足藥品的安全性和有效性的要求，產(chǎn)品所具有的成分、含量、純度等物理、化學(xué)或生物學(xué)等特性的程度。,2.基本概念及相互關(guān)系,,質(zhì)量保證（Qaultiy Assurance, QA）,也是質(zhì)量管理的一部分，強(qiáng)調(diào)的是質(zhì)量要求。具體是指按照規(guī)定的方法和規(guī)程對(duì)原輔料、包裝材料、中間品和成品進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)和復(fù)核，以保證這些物料和產(chǎn)品的成分、含量、純度和其它

5、性狀符合已經(jīng)確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,質(zhì)量控制（Quality Control, QC）,是質(zhì)量管理的一部分，強(qiáng)調(diào)的是為達(dá)到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量保證是一個(gè)寬泛的概念，它涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素，是為確保藥品符合其預(yù)定用途、并達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量要求，所采取的所有措施的總和。,2.基本概念及相互關(guān)系,,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacturing Practice, GMP),作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基

6、本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)訂用途和注冊(cè)要求的藥品。,2.基本概念及相互關(guān)系,從概念所涵蓋的范圍上，質(zhì)量控制、GMP、質(zhì)量保證和質(zhì)量管理體系存在包含和被包含的關(guān)系：,相互關(guān)系,2.基本概念及相互關(guān)系,第二條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。,藥品質(zhì)量管理體系可以適用于整個(gè)

7、產(chǎn)品生命周期，包括產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品終止等四個(gè)階段。,3.質(zhì)量管理體系概述,3.質(zhì)量管理體系概述,,產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)要素,3.質(zhì)量管理體系概述,什么是受控：每項(xiàng)工作都有管理規(guī)程，嚴(yán)格按管理程序操作，操作后及時(shí)進(jìn)行記錄,與生產(chǎn)質(zhì)量有關(guān)所有活動(dòng)都要受控,所有活動(dòng)受控,產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)要素,3.質(zhì)量管理體系概述,產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)要素：機(jī)構(gòu)與人員、廠房設(shè)施與環(huán)境控制、設(shè)備、物料與產(chǎn)品管理、生產(chǎn)工藝管理、質(zhì)量控制和產(chǎn)品放行、確認(rèn)和驗(yàn)證

8、等,3.質(zhì)量管理體系概述,,質(zhì)量保證體系要素,3.質(zhì)量管理體系概述,質(zhì)量保證（Quality Assurance,QA):是質(zhì)量管理的一部分，強(qiáng)調(diào)的是為達(dá)到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量保證是一個(gè)寬泛的概念，它涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素，是為確保藥品符合其預(yù)定用途、并達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量要求，所采取的所有措施的總和。,質(zhì)量保證體系要素,3.質(zhì)量管理體系概述,質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)（動(dòng)態(tài)維護(hù)）,3.質(zhì)量管理體系概述,,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,3.質(zhì)量管理體系概述

9、,風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)涵：樹立風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)、建立系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理的思維和工作方法。風(fēng)險(xiǎn)管理的背后，是通過風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別與分析，找出管理的缺陷，建立系統(tǒng)的解決問題的手段。并不是事事都需要風(fēng)險(xiǎn)分析，但風(fēng)險(xiǎn)管理的理念是貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期的。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不一定必須用工具，更不一定都用打分。 風(fēng)險(xiǎn)管理≠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,3.質(zhì)量管理體系概述,風(fēng)險(xiǎn)管理不能作為企業(yè)不遵守、不執(zhí)行某條法規(guī)的借口（EU）。不遵守法規(guī)后做風(fēng)險(xiǎn)管理是無

10、用的。將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念濃縮到日常的工作分析和思維工作中。,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,3.質(zhì)量管理體系概述,,文件體系,3.質(zhì)量管理體系概述,文件——質(zhì)量管理體系的表現(xiàn)形式 Say what you do（寫你所做）符合法規(guī)要求符合公司實(shí)際（質(zhì)量政策、組織機(jī)構(gòu)、產(chǎn)品類型或劑型、部門匹配）可操作性,文件體系,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,抓住關(guān)鍵問題：文件符合法規(guī)

11、要求與可操作工藝運(yùn)行與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)CAPA系統(tǒng)的有效性變更控制,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,1.完善的文件體系：1.1 明確的崗位職責(zé)1.2 詳細(xì)、可操作性強(qiáng)的規(guī)程、記錄1.3 培訓(xùn)、考核確保嚴(yán)格 按照規(guī)程操作 “寫你所做”,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,文件的作用：行動(dòng)可否進(jìn)行以文字為準(zhǔn)，做什么如何做以文件為準(zhǔn)。對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)的教材一個(gè)行動(dòng)怎樣進(jìn)行只有

12、一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)任何行動(dòng)后均有文字記錄可查，便于跟蹤與改進(jìn)不同的人經(jīng)過培訓(xùn)后按照S0P去做其結(jié)果是一致的（文件的作用）,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,2.生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制：,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,2.生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制：2.1 持續(xù)確認(rèn)、驗(yàn)證狀態(tài)，證明系統(tǒng)的有效性、正確性和可靠性。確認(rèn)合格的廠房、設(shè)施、設(shè)備驗(yàn)證的工藝定期回顧、評(píng)估，再驗(yàn)證,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,2.2 日常監(jiān)控廠房、設(shè)施、設(shè)備的日常維護(hù)，保證始

13、終處于良好狀態(tài)。日常監(jiān)控與產(chǎn)品相關(guān)的各個(gè)階段，將質(zhì)量控制在生產(chǎn)過程中。2.3 “記你所做”-記錄 “做你所寫”“記你所做”,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,3.持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量體系,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,3.持續(xù)改進(jìn)分為三個(gè)層面：針對(duì)個(gè)體性（具體）缺陷的改進(jìn)針對(duì)缺陷或不良趨勢(shì)所采取的CAPA針對(duì)質(zhì)量管理體系的改進(jìn)，即管理評(píng)審質(zhì)量方針、目標(biāo)的適用性和有效性質(zhì)量目標(biāo)績效如何資源配置是否合適

14、部門職責(zé)是否合適各程序之間是否協(xié)調(diào) “改你所錯(cuò)”,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,4.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念融入到文件體系的編制與完善，生產(chǎn)質(zhì)量管理及質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)中。,4.質(zhì)量管理體系的建立與完善,質(zhì)量體系（QS）不等于QA，也不等于QA加QC如何確保高效的質(zhì)量管理體系非常明確的職責(zé)充足的資源（包括足夠的合格的人力資源）切實(shí)可行的流程或SOP監(jiān)督與考核 一個(gè)制藥企業(yè)如果經(jīng)

15、常犯同樣的錯(cuò)誤，就說明這個(gè)企業(yè)沒有 GMP執(zhí)行力。GMP執(zhí)行力是衡量質(zhì)量體系是否處于有效運(yùn)轉(zhuǎn)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。判斷GMP執(zhí)行力好壞的依據(jù)是看能否持續(xù)地改進(jìn)與提高（CAPA）。提高GMP執(zhí)行力的手段或工具就是監(jiān)督與考核。,質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé),二,1. 定義,質(zhì)量受權(quán)人：依據(jù)國家有關(guān)規(guī)定，接受企業(yè)授予的藥品質(zhì)量管理權(quán)利，負(fù)責(zé)對(duì)藥品質(zhì)量管理活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)督和管理，對(duì)藥品生產(chǎn)的規(guī)則符合性和質(zhì)量安全保證性進(jìn)行內(nèi)部審核，并承擔(dān)藥品放行責(zé)任的高級(jí)專業(yè)管理

16、人員。,2. 資質(zhì),藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)WHO：化學(xué)（分析化學(xué)或有機(jī)化學(xué)）或生物化學(xué)、化學(xué)工程、微生物學(xué)、藥學(xué)技術(shù)、藥理學(xué)和毒理學(xué)、生理學(xué)EU：藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、獸藥學(xué)、化學(xué)、藥物化學(xué)、生物學(xué)本科或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作必要的專業(yè)理論知識(shí)，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行相關(guān)的培訓(xùn)企業(yè)全職員工,2.資質(zhì),飲片企業(yè)質(zhì)量受權(quán)人：藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷或中級(jí)專業(yè)技術(shù)

17、職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格中藥飲片生產(chǎn)或質(zhì)量管理五年以上的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有一年的質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。 生產(chǎn)負(fù)責(zé)人與質(zhì)量受權(quán)人不得互相兼任，企業(yè)負(fù)責(zé)人與質(zhì)量受權(quán)人是否可以兼任？,3.授權(quán),生產(chǎn)企業(yè)（法定代表人）確定受權(quán)人，簽訂授權(quán)書備案企業(yè)變更受權(quán)人：說明變更原因，并重新履行受權(quán)程序變更法定代表人：法定代表人與受權(quán)人重新簽訂授權(quán)書授權(quán)不授責(zé),3.授權(quán),授權(quán)的內(nèi)容：授權(quán)書需明確授權(quán)方與被授權(quán)人（受權(quán)人）的權(quán)利與責(zé)任，規(guī)定受權(quán)人的工作職

18、責(zé)和權(quán)利，規(guī)定給予受權(quán)人完成工作所需的資源，確保受權(quán)人有效履行職責(zé)，不受到企業(yè)內(nèi)部因素的干擾等。,3.授權(quán),轉(zhuǎn)授權(quán)：把部分或全部職權(quán)轉(zhuǎn)授他人轉(zhuǎn)受權(quán)人員應(yīng)具備與其承擔(dān)的工作相適應(yīng)的專業(yè)背景和技能，并經(jīng)必要的培訓(xùn)后，方可上崗。實(shí)施轉(zhuǎn)授權(quán)的情況舉例生產(chǎn)過程復(fù)雜、生產(chǎn)工藝復(fù)雜生產(chǎn)品種多，產(chǎn)量大生產(chǎn)輔料種類多，檢驗(yàn)過程復(fù)雜生產(chǎn)場(chǎng)所分散，生產(chǎn)周期長委托加工委托檢驗(yàn)等情況,3.授權(quán),受權(quán)人對(duì)轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認(rèn)資質(zhì)條件工作經(jīng)驗(yàn)、分析判斷能

19、力協(xié)調(diào)溝通能力培訓(xùn)、考核、指導(dǎo)書面協(xié)議授權(quán)不授責(zé),4.主要職責(zé),參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計(jì)、驗(yàn)證以及藥品不良反應(yīng)報(bào)告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動(dòng)建立或完善（監(jiān)控）質(zhì)量管理體系，確保其有效運(yùn)行“參與”,4.主要職責(zé),承擔(dān)產(chǎn)品放行的職責(zé)，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊(cè)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在產(chǎn)品放行前，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第2項(xiàng)的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄。保證產(chǎn)品符合注冊(cè)要求保

20、證產(chǎn)品的生產(chǎn)符合GMP的要求保證完成所有的必要檢驗(yàn)，保證產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保證產(chǎn)品相關(guān)的所有偏差、變更和OOS都經(jīng)過相應(yīng)的調(diào)查和處理保證需經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的重大變更已經(jīng)上報(bào)并得到批準(zhǔn),4.主要職責(zé),保證所有的必要生產(chǎn)和檢驗(yàn)文件已經(jīng)完成，并被批準(zhǔn)判斷和評(píng)價(jià)生產(chǎn)和檢驗(yàn)文件的結(jié)果考慮其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素決策產(chǎn)品放行或拒收，簽署放行或拒收文件,5.其他相關(guān)職責(zé),質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果糾正和預(yù)防措施相關(guān)的

21、信息應(yīng)當(dāng)傳遞到質(zhì)量受權(quán)人所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量受權(quán)人通報(bào)委托生產(chǎn)的合同應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行每批藥品的程序應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量受權(quán)人通報(bào)召回處理情況,6.法律責(zé)任,追究受權(quán)人的工作責(zé)任情節(jié)嚴(yán)重的，監(jiān)管部門責(zé)成企業(yè)另行確定受權(quán)人，并視情形給予通報(bào)有違法行為的，依法追究受權(quán)人的法律責(zé)任企業(yè)質(zhì)量管理體系存在嚴(yán)重缺陷的發(fā)生嚴(yán)重藥品質(zhì)量事故的在藥品GMP實(shí)施工作中弄虛作假的采取欺騙手段取得備案確認(rèn)書的其他違反藥品管理相關(guān)

22、法律法規(guī)的,7.受權(quán)人的內(nèi)涵,變更管理,三,1.定義,2002年以前，盡量減少或避免變化，以保證設(shè)備和工藝的“驗(yàn)證”狀態(tài) 2002年以后，F(xiàn)DA觀念的改變 變化無法避免 質(zhì)量本身需要持續(xù)改進(jìn),變更管理—源于GMP理念的改變,1.定義,變更：對(duì)已獲準(zhǔn)上市藥品在廠房設(shè)施、 設(shè)備、物料、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化“ 不變 ” 是相對(duì)的“ 變 ” 是絕對(duì)的、不可避免的 （被動(dòng)）為鼓勵(lì)

23、持續(xù)改進(jìn)，變更也是必要的 （主動(dòng)）,變更管理—源于GMP理念的改變,1.定義,變更控制：由適當(dāng)學(xué)科的合格代表對(duì)可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗(yàn)證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進(jìn)行審核的一個(gè)正式系統(tǒng)。ICH Q10：“變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的措施能及時(shí)有效地得到實(shí)施，同時(shí)確保不會(huì)產(chǎn)生不良的后果” 第二百四十條　企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)

24、施。,1.定義,,2.變更管理概述,為使系統(tǒng)維持在驗(yàn)證狀態(tài)而確定需要采取的行動(dòng) 并對(duì)其進(jìn)行記錄確保及時(shí)有效的進(jìn)行改變或持續(xù)改進(jìn)，并保證變更不會(huì)產(chǎn)生不良后果。確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。變更管理體系強(qiáng)調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必要的調(diào)查為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。,變更管理的目的,2.變更管理概述,我們是否可以回避變更？事實(shí)上是不可以的法規(guī)的升級(jí)我們需要

25、提高產(chǎn)量、降低成本、提高質(zhì)量變更管理是良好的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)范,變更管理的目的,2.變更管理概述,有廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)體系有供應(yīng)商的管理體系有工藝驗(yàn)證體系有對(duì)產(chǎn)品和工藝的深入理解有分析方法的驗(yàn)證體系有基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估體系系統(tǒng)處于驗(yàn)證可控狀態(tài) 變更 變更管理 系統(tǒng)仍處于驗(yàn)證可控狀態(tài),,,,變更管理的前提,2.變更管理概述,應(yīng)采用風(fēng)險(xiǎn)管理的手段來評(píng)估變更的風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)估法規(guī)的符合性 變更應(yīng)由開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、法規(guī)、醫(yī)學(xué)等

26、專家進(jìn)行評(píng)估，預(yù)先設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn) 變更實(shí)施后，應(yīng)評(píng)估效果，避免對(duì)藥品質(zhì)量的不良影響,變更管理的原則,風(fēng)險(xiǎn)管理模式與變更控制流程的對(duì)應(yīng)關(guān)系圖 （數(shù)字標(biāo)示）,3.變更管理的適用范圍,3.變更管理的適用范圍,任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更，包括但不限于以下范圍：1.原輔料變更：供應(yīng)商、產(chǎn)地、物料編號(hào)的變更。2.標(biāo)簽和包裝材料的變更3.處方的變更4.生產(chǎn)工藝的變更：原輔料品種或數(shù)量的改變、生產(chǎn)方法的改變、批量調(diào)整、藥材炮制方法的改

27、變、批量的減少或增加等5.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更：內(nèi)控、法定標(biāo)準(zhǔn)的變更，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產(chǎn)品項(xiàng)目監(jiān)控點(diǎn)的改變6.取樣和檢驗(yàn)方法的變更,3.變更管理的適用范圍,7.廠房、設(shè)施、設(shè)備的變更：新建、改造廠房（包括庫房、留樣室等）、新增、改造設(shè)備（功能變化）、設(shè)備部件型號(hào)規(guī)格的變更、實(shí)驗(yàn)室儀器關(guān)鍵部件的變更或非常規(guī)維修：自動(dòng)進(jìn)樣器，多波長檢測(cè)器， HPLC 的高壓泵等8.公用系統(tǒng)的變更：工藝用水制備、儲(chǔ)存設(shè)施；改變

28、儲(chǔ)罐和輸送管路的材質(zhì)；改變分配管路及用水點(diǎn)的改變；更換空氣凈化系統(tǒng)送、回風(fēng)管、高效過濾器；改變空調(diào)箱風(fēng)量；改變凈化區(qū)域或面積；改變溫濕度控制設(shè)施；氮?dú)?、壓縮空氣系統(tǒng)管路串聯(lián)等9.產(chǎn)品品種的增加或取消,3.變更管理的適用范圍,10.關(guān)鍵人員變更11.文件系統(tǒng)變更12.清潔和消毒方法的變更13.輔助用品的變更14.計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更：軟件升級(jí)15.在藥品監(jiān)督管理部門注冊(cè)、備案的技術(shù)文件的變更……,4.變更分類,以對(duì)產(chǎn)品

29、安全性、有效性和質(zhì)量可控性的潛在影響程度分類：次要變更：對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響，企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準(zhǔn)。中度變更：需要通過相應(yīng)的研究工作證明其變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。企業(yè)根據(jù)相關(guān)法規(guī)需報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案的變更亦歸為中度變更范疇。 重大變更：需要通過系列的研究工作證明其變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響 。必須按照相關(guān)法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)

30、的變更亦歸為重大變更范疇,4.變更分類,根據(jù)是否為計(jì)劃性分為計(jì)劃性變更：可以提前策劃并需立即實(shí)施的變更非計(jì)劃性變更：使工藝過程、方法或設(shè)備恢復(fù)正常運(yùn)作需立即實(shí)施的變更。,4.變更分類,根據(jù)變更時(shí)效性分為：臨時(shí)性變更：因某種原因而作出的臨時(shí)性的改變僅適用于某一段時(shí)間或幾批產(chǎn)品的變更，但隨時(shí)將恢復(fù)到現(xiàn)有的狀態(tài)。永久性變更：批準(zhǔn)后將長期執(zhí)行的變更。,4.變更分類,根據(jù)是否影響注冊(cè)分為：涉及注冊(cè)的變更：超出目前注冊(cè)文件的描述，需要報(bào)告

31、或報(bào)送藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的變更。不涉及注冊(cè)的內(nèi)部變更：注冊(cè)文件中無描述或在注冊(cè)文件描述的范圍內(nèi)，無需報(bào)送藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的變更。,5.變更管理的流程,5.變更管理的流程,1.變更申請(qǐng)由變更發(fā)生的部門發(fā)起變更描述、變更理由、影響的產(chǎn)品、支持文件，等等。,5.變更管理的流程,2.變更評(píng)估：變更控制系統(tǒng)中最重要的部分基于知識(shí)，基于風(fēng)險(xiǎn)變更評(píng)估小組：相關(guān)領(lǐng)域的專家和有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員組成的專家團(tuán)隊(duì)評(píng)估變更可能帶來的影響，并給出應(yīng)采取的行

32、動(dòng)和必要的研究工作，以確定該變更的合理性和可實(shí)施性。,5.變更管理的流程,對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法及方法驗(yàn)證穩(wěn)定性研究生物等效研究小試研究工藝驗(yàn)證雜質(zhì)概況其他,5.變更管理的流程,對(duì)法規(guī)的影響是否影響注冊(cè)是否需要GMP認(rèn)證對(duì)EHS的影響,5.變更管理的流程,對(duì)其他系統(tǒng)的影響標(biāo)簽和包裝計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)培訓(xùn)系統(tǒng)文件系統(tǒng)質(zhì)量協(xié)議通用工程系統(tǒng)物料管理其他,5.變更管理的流程,3.為確定其影響程度，需進(jìn)行

33、開發(fā)性的研究工作，包括但不限于：穩(wěn)定性研究生物等效性研究驗(yàn)證和（或）確認(rèn)小規(guī)模和（或）試驗(yàn)批生產(chǎn),5.變更管理的流程,4.變更批準(zhǔn)不涉及注冊(cè)的變更可以按照內(nèi)部程序批準(zhǔn)。涉及注冊(cè)的變更應(yīng)按注冊(cè)要求進(jìn)行上報(bào)、審批后，再按內(nèi)部程序批準(zhǔn)。,5.變更管理的流程,批準(zhǔn)變更至少要提供如下信息： 開發(fā)性工作所產(chǎn)生的所有支持?jǐn)?shù)據(jù) 需要的其他文件和信息 變更批準(zhǔn)后應(yīng)采取的行動(dòng)（例如：修改相關(guān)文件、 完成培訓(xùn)） 行動(dòng)計(jì)劃

34、和責(zé)任分工 變更須得到相關(guān)部門和質(zhì)量負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。變更如果影響到其他生產(chǎn)廠、承包商、API的接收廠和客戶等，則應(yīng)通知外部并獲得其認(rèn)可。,5.變更管理的流程,5.變更執(zhí)行：只有得到批準(zhǔn)后，才能執(zhí)行變更。并進(jìn)行跟蹤執(zhí)行情況。,5.變更管理的流程,6.變更后效果評(píng)估：變更控制系統(tǒng)的關(guān)鍵部分確認(rèn)變更是否已達(dá)到預(yù)期目的。較大的變更，要以適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行評(píng)估。一些重要工具：年度數(shù)據(jù)回顧長期監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)偏差報(bào)告投訴,5.變更

35、管理的流程,7.變更關(guān)閉需要的行動(dòng)已完成，相關(guān)文件已更新，“有效”的評(píng)估結(jié)論已得到，變更方可關(guān)閉。,5.變更管理的流程,8.變更系統(tǒng)回顧定期回顧變更系統(tǒng)的有效性、可操作性和規(guī)程執(zhí)行符合性年度質(zhì)量回顧規(guī)程定期回顧內(nèi)部審計(jì)管理評(píng)審,6.變更控制案例分析1,工藝用水系統(tǒng)變更背景： 一車間循環(huán)系統(tǒng)并入二車間工藝用水制備系統(tǒng)評(píng)估：二車間工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)是按兩車間使用設(shè)計(jì)的，通過確認(rèn)設(shè)計(jì)圖紙，其制水、輸送循環(huán)能力可滿足兩

36、車間的使用。驗(yàn)證：變更部分IQ、OQ需確認(rèn)，兩車間工藝用水循環(huán)系統(tǒng)需驗(yàn)證備案：需藥監(jiān)部門關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備變更備案文件：SOP需修訂,6.變更控制案例分析1,變更批準(zhǔn)改造方案已制訂驗(yàn)證方案已制訂、批準(zhǔn)行動(dòng)計(jì)劃：改造實(shí)施確認(rèn)、驗(yàn)證SOP適用性檢查及修訂、培訓(xùn)備案,6.變更控制案例分析2,增加安瓿供應(yīng)商供應(yīng)商資質(zhì)、現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)符合要求小樣檢驗(yàn)合格兼容性研究方案已制訂穩(wěn)定性（和/或加速試驗(yàn)）考察方案已制訂供應(yīng)商歸入已批準(zhǔn)的

37、供應(yīng)商名單,7.變更管理常見問題,太少或太多的變更變更發(fā)生，但無記錄，無法溯源變更分級(jí)不準(zhǔn)確，重大變更未確認(rèn)或驗(yàn)證影響性（風(fēng)險(xiǎn)）評(píng)估沒有或不充分行動(dòng)與計(jì)劃不一致或未按期完成，變更不能按期關(guān)閉。變更行動(dòng)計(jì)劃考慮不全穩(wěn)定性研究未進(jìn)行或過多變更后效果評(píng)估不充分辯證看待“多變更，少偏差”,8.小結(jié),變更管理是質(zhì)量管理體系的一個(gè)重要要素，貫穿于產(chǎn)品的整個(gè)生命周期必須建立全面、可行的變更控制程序質(zhì)量部門應(yīng)有專人負(fù)責(zé)變更管理變更

38、應(yīng)有充分的影響評(píng)估（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）變更在被批準(zhǔn)之前不得實(shí)施變更實(shí)施后對(duì)其效果應(yīng)有充分的評(píng)估（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）從變更的申請(qǐng)至實(shí)施和效果評(píng)估應(yīng)當(dāng)有完整的記錄,中藥生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)控制,四,1. 原藥材,第四條 中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。,中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝評(píng)價(jià)技術(shù)原則（試行）：應(yīng)固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建

39、立相對(duì)穩(wěn)定的藥材基地，并加強(qiáng)藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植的藥材。無人工栽培藥材的，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。,1. 原藥材,藥材或飲片來源符合法規(guī)要求，如中藥飲片應(yīng)采購具有相應(yīng)炮制范圍的中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營企業(yè)，實(shí)施文號(hào)管理的中藥飲片如冰片、人工牛黃、青黛等的管理與化學(xué)原料藥相同中藥材產(chǎn)地保持相對(duì)穩(wěn)定藥材藥用部位與藥材標(biāo)準(zhǔn)一致中藥注射劑藥材來源與注冊(cè)申報(bào)資料中一致；固定藥材基原、藥用部位、采收期、

40、產(chǎn)地加工、貯存條件及期限等，并加強(qiáng)藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植（GAP）的藥材。建立可控性強(qiáng)的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)藥材特點(diǎn)及與制劑質(zhì)量控制相關(guān)性，如指紋圖譜、總固體物等。,1. 原藥材-GAP,《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》：2002年6月1日起施行?！吨兴幉纳a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法(試行)》、《中藥材GAP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》：2003年11月1日起施行 國家原計(jì)劃在中藥材管理規(guī)范實(shí)施十

41、周年時(shí)，對(duì)《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》進(jìn)行修訂，但因各種因素的影響未進(jìn)行。,1. 原藥材-GAP,2014年5月，根據(jù)國務(wù)院簡政放權(quán)的要求，國家局專門召集6個(gè)省級(jí)藥監(jiān)部門代表、10名GAP專家及6家實(shí)施GAP的企業(yè)召開《中藥材GAP實(shí)施工作研討會(huì)》會(huì)議，就中藥材GAP的廢與存的征求各界已意見，會(huì)議呼聲一致：GAP不但要持續(xù)保留且要進(jìn)一步加強(qiáng)。,1. 原藥材-GAP,2014年9月，國家總局審核查驗(yàn)中心又分別召集省局、專家和部分GA

42、P實(shí)施企業(yè)召開《中藥材GAP監(jiān)管模式》研討會(huì)。堅(jiān)定不移的實(shí)施GAP，這是保證中藥健康持續(xù)發(fā)展的中藥手段。GAP要在形成新的文本、配套指南上加大力度。不管怎么做，都要在GAP監(jiān)管上有所作為，培養(yǎng)省市GAP檢查員，讓監(jiān)管下沉。認(rèn)證與不認(rèn)證是選擇。,1. 原藥材-GAP,,目前通過或者保持GAP認(rèn)證的企業(yè)有59個(gè)，從認(rèn)證的企業(yè)的變化趨勢(shì)來看，已有越來越多的制藥企業(yè)、流通企業(yè)開始重視中藥材GAP基地的建設(shè)。,,,六統(tǒng)一規(guī)范管理：即統(tǒng)一種

43、子種苗、統(tǒng)一起壟移栽、統(tǒng)一施肥除草、統(tǒng)一灌溉排水、統(tǒng)一病蟲害防治、統(tǒng)一采收加工管理。,1. 原藥材-GAP,自動(dòng)氣象站8因素監(jiān)控（溫度、濕度、地溫、地濕度、輻射、降水量、風(fēng)速、風(fēng)向）,環(huán)境質(zhì)量達(dá)到國家二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)禁使用城市生活垃圾、工業(yè)垃圾、醫(yī)院垃圾和糞便、嚴(yán)禁使用除草劑，嚴(yán)禁使用中藥材禁用農(nóng)藥，有效利用倒茬輪作、滅蟲燈、保護(hù)天敵等病蟲害綜合防治措施，有效避免病蟲害的發(fā)生。,1. 原藥材-GAP,如無GAP基地，如何做到來源相對(duì)穩(wěn)定？

44、固定產(chǎn)地、藥材基原、藥用部位、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件及期限藥材藥用部位與藥材標(biāo)準(zhǔn)一致質(zhì)量保證協(xié)議藥材采收時(shí)現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)建立可控性強(qiáng)的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),2.機(jī)構(gòu)與人員,中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理員：,第五條 企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)有專人負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理。第六條 專職負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員應(yīng)當(dāng)至少具備以下條件：（一）具有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并至少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)

45、；或具有專職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)；（二）具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力；（三）具備中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制的實(shí)際能力；（四）根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要，熟悉相關(guān)毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。,2.機(jī)構(gòu)與人員,專人、資質(zhì)崗位職責(zé)文件，并包括中藥材和中藥飲片取樣、鑒別、放行、質(zhì)量評(píng)價(jià)、專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)、標(biāo)本管理等要求。獨(dú)立于生產(chǎn)部門培訓(xùn)檔案實(shí)際工作能力：熟悉中藥材、中藥飲片相關(guān)法規(guī)，具備所生

46、產(chǎn)品種所需中藥材、中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣鑒別能力，熟悉藥材、飲片取樣操作，具備藥材、飲片養(yǎng)護(hù)的相關(guān)知識(shí)。,3.廠房設(shè)施,中藥前處理廠房產(chǎn)塵房間安裝補(bǔ)塵設(shè)施，補(bǔ)塵設(shè)備需經(jīng)必要的清潔，避免交叉污染揀選臺(tái)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，避免不同品種、批號(hào)藥材同時(shí)進(jìn)行揀選中藥提取濃縮廠房要有良好的通風(fēng)設(shè)施浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等操作區(qū)域的潔凈級(jí)別與其制劑配制區(qū)域一致直接入藥的中藥飲片粉碎、過篩、混合操作的廠房需密閉、通風(fēng)、除塵，并按潔凈區(qū)管理,3.廠

47、房設(shè)施,提取后的中藥廢渣暫存、處理應(yīng)有專門區(qū)域：與工業(yè)垃圾分開存放中藥提取、濃縮、收膏工序采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線進(jìn)行清潔,4.物料,建立藥材分批的文件，供應(yīng)商批號(hào)、企業(yè)內(nèi)部批號(hào)的區(qū)分與制訂對(duì)中藥材按批取樣、檢驗(yàn)，按批入庫儲(chǔ)存，批生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)中藥材批號(hào)，并具有可追溯性。,第十七條 對(duì)每次接收的中藥材均應(yīng)當(dāng)按產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級(jí)、藥材外形（如全株或切斷）、包裝形式等進(jìn)行分類，分別編制批號(hào)并管理。,4.物料,初驗(yàn)記

48、錄（批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商目錄）接收記錄、貨位記錄（物料編碼）取樣、檢驗(yàn)、放行記錄,第十八條 接收中藥材、中藥飲片和中藥提取物時(shí)，應(yīng)當(dāng)核對(duì)外包裝上的標(biāo)識(shí)內(nèi)容。中藥材外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、采收（加工）時(shí)間、調(diào)出單位、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥飲片外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥提取物外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、貯存條件、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志。,4.

49、物料,取樣SOP：取樣方法、工具、取樣件數(shù)、分樣方法、存放容器、取樣后包裝重新封口方法、樣品的處置等。藥典2010年版：每一包件至少2-3個(gè)不同部位各取樣品1份將抽取的樣品混勻，即為抽取樣品總量。若抽取樣品總量超過檢驗(yàn)用量數(shù)倍時(shí)，可按四分法再取樣，……最終抽取的供檢驗(yàn)用樣品量，一般不得少于檢驗(yàn)所需用量的3倍,4.物料,物料的評(píng)估與分級(jí)管理供應(yīng)商審計(jì)、評(píng)估中藥提取物質(zhì)量評(píng)估與供應(yīng)商審計(jì),4.物料,購進(jìn)或前處理后中藥飲片貯存在

50、單獨(dú)的庫房中注意區(qū)分物料編碼毒性、易串味中藥材和中藥飲片專庫（柜）存放毒性藥材專庫（柜）、雙人保管，28種毒性藥材：蟾酥、生南星、生半夏、生馬錢子、生草烏、斑蝥、巴豆、千金子、洋金花、雄黃等。易串味中藥材是指氣味較大，并極易附著在別的物質(zhì)上的一類易揮發(fā)的藥物如冰片、樟腦、麝香等。,4.物料,按法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定條件貯存溫濕度控制措施溫濕度監(jiān)控（離線或在線）及記錄溫濕度監(jiān)控點(diǎn)設(shè)置的代表性（溫濕度分布驗(yàn)證）溫濕度監(jiān)控儀器的定期校準(zhǔn)

51、,第二十一條 倉庫內(nèi)應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，并采取有效措施，保證中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑按照法定標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定貯存，符合其溫、濕度或照度的特殊要求，并進(jìn)行監(jiān)控。,4.物料,根據(jù)藥材特性建立日常養(yǎng)護(hù)規(guī)程，并按規(guī)定記錄養(yǎng)護(hù)場(chǎng)地或設(shè)施與規(guī)定應(yīng)一致，如庫房應(yīng)通風(fēng)、防潮濕，避免露天晾曬藥材設(shè)置防蟲、防鼠等設(shè)施如滅蠅燈、擋鼠板、電貓等，設(shè)施的有效性通過定期的回顧分析來評(píng)價(jià)。,第二十二條 貯存的中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)定期養(yǎng)護(hù)管理，倉庫應(yīng)

52、當(dāng)保持空氣流通，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的設(shè)施或采取安全有效的養(yǎng)護(hù)方法，防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動(dòng)物等進(jìn)入，防止任何動(dòng)物隨中藥材和中藥飲片帶入倉儲(chǔ)區(qū)而造成污染和交叉污染。,4.物料,中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥原粉等在運(yùn)輸過程中采取的防雨雪、暴曬措施以及對(duì)運(yùn)輸溫度等的相關(guān)要求，在文件、采購協(xié)議、委托合同中需列明。,第二十三條 在運(yùn)輸過程中，應(yīng)當(dāng)采取有效可靠的措施，防止中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑發(fā)生變質(zhì)。,5.生產(chǎn)管理,飲片投料

53、中藥注射劑藥材來源相對(duì)穩(wěn)定，前處理及提取過程本企業(yè)自行完成,第二十六條 中藥材應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤或其它炮制加工。未經(jīng)處理的中藥材不得直接用于提取加工。第二十七條 中藥注射劑所需的原藥材應(yīng)當(dāng)由企業(yè)采購并自行加工處理。,5.生產(chǎn)管理,藥材前處理：明確各工序的關(guān)鍵參數(shù)，確保人員操作的一致性如藥材洗滌，洗滌用水量、洗滌時(shí)間、洗滌方法，洗滌后藥材存放條件、存放時(shí)間。干投、濕投前處理后藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)流動(dòng)水洗

54、滌，不同藥材不得同時(shí)在同一容器內(nèi)洗滌處理后的藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥毒性中藥材、中藥飲片處理應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施,5.生產(chǎn)管理,工藝規(guī)程：明確各工序的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)和提取、濃縮、精制、干燥、粉碎、過篩、混合以及溶媒回收、藥渣處理等關(guān)鍵操作的詳細(xì)步驟。中藥提取物的收率范圍（最好每步濃縮膏都設(shè)置收率范圍）,5.生產(chǎn)管理,生產(chǎn)記錄：可追溯性,第二十五條 應(yīng)當(dāng)對(duì)從中藥材的前處理到中藥提取物整個(gè)生產(chǎn)過程中的生產(chǎn)、衛(wèi)生和質(zhì)

55、量管理情況進(jìn)行記錄，并符合下列要求：（一）當(dāng)幾個(gè)批號(hào)的中藥材和中藥飲片混合投料時(shí)，應(yīng)當(dāng)記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號(hào)和數(shù)量。（二）中藥提取各生產(chǎn)工序的操作至少應(yīng)當(dāng)有以下記錄：1.中藥材和中藥飲片名稱、批號(hào)、投料量及監(jiān)督投料記錄；2.提取工藝的設(shè)備編號(hào)、相關(guān)溶劑、浸泡時(shí)間、升溫時(shí)間、提取時(shí)間、提取溫度、提取次數(shù)、溶劑回收等記錄；3.濃縮和干燥工藝的設(shè)備編號(hào)、溫度、浸膏干燥時(shí)間、浸膏數(shù)量記錄；4.精制工藝的設(shè)備編號(hào)、

56、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄；5.其它工序的生產(chǎn)操作記錄；6.中藥材和中藥飲片廢渣處理的記錄。,5.生產(chǎn)管理,回收溶劑：品種專用回收操作規(guī)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證確定回收使用次數(shù)批號(hào)管理，可追溯性,5.生產(chǎn)管理,清潔：越靠近后端（潔凈區(qū)），清潔要求越高一般區(qū)直接接觸藥液的設(shè)備、工器具應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施,5.生產(chǎn)管理,中藥產(chǎn)品的質(zhì)量均一性控制：藥材質(zhì)量工藝、設(shè)備參數(shù)控制穩(wěn)定、均一（范圍合理）部分指標(biāo)在線監(jiān)測(cè)（

57、NIR）,提取自動(dòng)化系統(tǒng),6.質(zhì)量管理,內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與制劑的相關(guān)性研究,第三十三條 中藥材和中藥飲片的質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)及?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）中藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥炮制規(guī)范，并在現(xiàn)有技術(shù)條件下，根據(jù)對(duì)中藥制劑質(zhì)量的影響程度，在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加必要的質(zhì)量控制項(xiàng)目。,6.質(zhì)量管理,依據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果確定貯存期限易揮發(fā)物料效期內(nèi)應(yīng)設(shè)定復(fù)驗(yàn)期,第三十八條 對(duì)使用的每種中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)根據(jù)其特性和貯存條件，規(guī)定貯存期限和復(fù)驗(yàn)期。第三

58、十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中間產(chǎn)品的特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定其貯存條件和貯存期限。,7.委托生產(chǎn),2014年7月，CFDA發(fā)布“關(guān)于加強(qiáng)中藥生產(chǎn)中提取和提取物監(jiān)督管理的通知”和“中藥提取物備案管理實(shí)施細(xì)則”。2016年1月1日起，中藥提取不得委托生產(chǎn)2016年1月1日起，中成藥生產(chǎn)企業(yè)一律不得購買未備案的中藥提取物投料生產(chǎn)。中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)一律不予核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品GMP證書》，已

59、核發(fā)的，有效期屆滿后不得再重新審查發(fā)證。,認(rèn)證經(jīng)驗(yàn)分享,五,“以小見大”，細(xì)節(jié)決定成敗。誠信問題：某企業(yè)被斃是因?yàn)闄z查員在廢紙簍內(nèi)發(fā)現(xiàn)一頁撕碎的記錄，說明企業(yè)不誠信，直接就是嚴(yán)重缺陷。缺陷舉例：12日取樣的的注射用水6個(gè)取水點(diǎn)（濃配、軟袋送回口等）、**注射液中間體等檢品的霉菌培養(yǎng)碟未到期即被提前取出銷毀（應(yīng)于18日到期，15日銷毀）某企業(yè)整改報(bào)告上交時(shí)間與報(bào)告中驗(yàn)證時(shí)間矛盾,1.嚴(yán)重、主要缺陷,從員工的回答上來看公司的培訓(xùn)體系

60、、質(zhì)量體系，如物料、產(chǎn)品放行執(zhí)行不到位、關(guān)鍵設(shè)備未驗(yàn)證、關(guān)鍵區(qū)域環(huán)境不達(dá)標(biāo)等體現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)明顯不足，上升到質(zhì)量體系不健全是肯定的。操作與文件的一致性文件與文件、文件與記錄的一致性培訓(xùn)不到位上升到主要缺陷。從幾個(gè)企業(yè)的檢查缺陷看，培訓(xùn)不到位是主要缺陷的也不在少數(shù)。,1.嚴(yán)重、主要缺陷,生產(chǎn)線不穩(wěn)定或合格率明顯偏低等均是主要缺陷的范疇。缺陷舉例：凍干粉針劑車間在注射用奧美拉唑鈉（批號(hào)為****）生產(chǎn)過程中灌裝設(shè)備脫塞率較高，時(shí)

61、有爆瓶、破瓶等現(xiàn)象，個(gè)別瓶次裝量檢測(cè)不符合要求。3#灌裝生產(chǎn)線現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)由于膠塞堵塞,多次停機(jī)，不能正常生產(chǎn)。如14:09分灌裝前的西林瓶轉(zhuǎn)盤出現(xiàn)倒瓶，操作人員停機(jī)，取出倒瓶；14:14分膠塞堵塞停機(jī)；14:20分膠塞堵塞停機(jī)。已灌有藥液未壓塞的2支西林瓶由于來不及取出進(jìn)入轉(zhuǎn)運(yùn)軌道，并進(jìn)入凍干柜中。上述現(xiàn)象現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)未及時(shí)記錄異常情況及偏差處理記錄。,1.嚴(yán)重、主要缺陷,2.容易忽視的問題,（一）質(zhì)量保證：1.風(fēng)險(xiǎn)管理：文件、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)

62、估資料如物料分級(jí)、環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃、無菌取樣計(jì)劃等。2. 偏差、OOS、CAPA：從車間設(shè)計(jì)一直到認(rèn)證前都要有，臺(tái)賬、調(diào)查記錄（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）、定期回顧、總結(jié)。特別注意：自檢、監(jiān)督檢查、生產(chǎn)許可證換發(fā)檢查缺陷要按文件規(guī)定處理。缺陷舉例：現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)灌裝工序上塞率偏離規(guī)定值未按偏差處理規(guī)程執(zhí)行。,3.變更：新增車間應(yīng)按變更管理；從設(shè)計(jì)到應(yīng)用之間的變更，包括與竣工圖紙相比較的變更等。4.穩(wěn)定性考察：考察條件、設(shè)備；考察計(jì)劃、方案、總結(jié)報(bào)告或

63、階段性總結(jié)報(bào)告、OOT限度的設(shè)定；考察時(shí)間偏差限度；培養(yǎng)基模擬灌裝樣品培養(yǎng)條件、設(shè)備等。,2.容易忽視的問題,5.質(zhì)量回顧：回顧+分析，制定合格限度或上下限、警戒限、糾偏限等，不良趨勢(shì)要按偏差或CAPA進(jìn)行調(diào)查處理。從年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告入手了解產(chǎn)品質(zhì)量總體情況。同品種不同車間生產(chǎn)成品率的差異警戒限設(shè)定的合理性,2.容易忽視的問題,6. 供應(yīng)商：審計(jì)、評(píng)估及批準(zhǔn)，供貨年度評(píng)審等；合格供應(yīng)商名單；物料編碼等。7. 發(fā)

64、運(yùn)與召回：發(fā)運(yùn)記錄；模擬召回。8. 自檢：根據(jù)文件制定計(jì)劃、方案、組織實(shí)施，自檢方案應(yīng)運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念，盡量全面。9. 物料產(chǎn)品放行：放行人或轉(zhuǎn)授權(quán)人資質(zhì)、培訓(xùn)；放行程序。,2.容易忽視的問題,（二）機(jī)構(gòu)與人員：1. 組織機(jī)構(gòu)圖、部門職責(zé)、崗位職責(zé)：一一對(duì)應(yīng)關(guān)系。2. 關(guān)鍵人員：崗位職責(zé)與實(shí)際執(zhí)行是否一致，人員資格資質(zhì)，勞動(dòng)合同，體檢記錄、個(gè)人培訓(xùn)考核記錄等。2.1 企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人

65、2.2 變更管理、中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理專人2.3 物料放行人、ADR專人,2.容易忽視的問題,3. 培訓(xùn)體系：文件、培訓(xùn)計(jì)劃、新員工崗前培訓(xùn)、轉(zhuǎn)崗人員培訓(xùn)、繼續(xù)培訓(xùn)及培訓(xùn)計(jì)劃的制定過程。人員回答錯(cuò)誤→是否培訓(xùn)？考核是否完善？考核方法是否適用？→是否定期評(píng)估培訓(xùn)效果缺陷舉例：未定期評(píng)估培訓(xùn)的實(shí)際效果。4. 健康檔案：一般是抽查新員工，比較關(guān)注是否體檢結(jié)果出來后方可上崗；主動(dòng)上報(bào)身體不適的制度,2.容易忽視的問題,（三）廠

66、房設(shè)施設(shè)備潔凈區(qū)密封性：比較關(guān)注，尤其是比較隱蔽的部位，如潔凈區(qū)內(nèi)消防栓。2. 關(guān)鍵區(qū)域B級(jí)區(qū)的設(shè)置：B級(jí)區(qū)面積過大易造成環(huán)境不容易達(dá)標(biāo)。 3. 靈敏度高儀器的防干擾：防止靜電、震動(dòng)、潮濕等，如紅外、原子吸收。4. 竣工圖紙。,2.容易忽視的問題,2.容易忽視的問題,5. 陰涼庫、冷庫、恒溫室、留樣室等溫濕度分布驗(yàn)證及日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)確定。缺陷舉例：裝有埃索美拉唑鈉等原料藥陰涼庫面積215平方，只在中部放一個(gè)溫度計(jì)，離空調(diào)的

67、最遠(yuǎn)端沒有布控。,6. 預(yù)防性維修、故障性維修計(jì)劃、記錄。7. 校準(zhǔn)計(jì)劃：現(xiàn)在只要是有校驗(yàn)記錄、外出校驗(yàn)證書或廠家提供的校驗(yàn)證書等，檢查員均認(rèn)可。計(jì)量人員只要有內(nèi)部完整的培訓(xùn)、考核即可，不需要資格證。法定強(qiáng)制校準(zhǔn)外，使用頻率高、精確的企業(yè)定期校準(zhǔn)（電子天平每天使用前校準(zhǔn)）。8. 設(shè)備檔案管理：按文件規(guī)定每個(gè)設(shè)備檔案資料要齊全，設(shè)備檔案應(yīng)為必查。,2.容易忽視的問題,（四） 物料與產(chǎn)品1. 物料的清潔、初驗(yàn)SOP及記錄。

68、2. 物料有效期或復(fù)驗(yàn)期的確定及規(guī)定：驗(yàn)證。3. 不合格物料、產(chǎn)品：處理需經(jīng)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，并有記錄。4. 產(chǎn)品回收、重新加工、返工：概念理解及執(zhí)行。5. 退換貨：文件、記錄；不符合貯存和運(yùn)輸要求的退貨應(yīng)予以銷毀。,2.容易忽視的問題,（五）文件、記錄管理1. 空白文件、記錄復(fù)制、發(fā)放記錄。適用的才是最好的，應(yīng)用到位的才叫文件。缺陷舉例：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控SOP規(guī)定高效過濾器檢漏每年1次，而再驗(yàn)證及再驗(yàn)證延期SOP規(guī)定至少每

69、六個(gè)月1次。,2.容易忽視的問題,（六）生產(chǎn)管理1. 制劑：2.1 除菌過濾時(shí)限確定（細(xì)菌截留試驗(yàn)）；過濾壓差、溫度；何為首要過濾器？2.2 無菌區(qū)管理：人員更衣程序確認(rèn)、培養(yǎng)基模擬灌裝、環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃、A級(jí)區(qū)所用配件轉(zhuǎn)移、人員活動(dòng)規(guī)范、人員、設(shè)備微生物監(jiān)測(cè)計(jì)劃。2.3 關(guān)鍵步驟最長時(shí)限確定。2.4 設(shè)備、容器具清潔滅菌、待清潔滅菌時(shí)限、清潔滅菌有效期及驗(yàn)證等。2.5 消毒劑除菌過濾；無菌消毒劑檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。2. 影響產(chǎn)品質(zhì)量或